多原發肺癌的診治

 引言—肺癌患者的肺部可能同時存在1個以上原發病灶[即同時性多原發肺癌(multipleprimarylungcancer,MPLC)]，也可能在第一個病灶經治療后又發生一個(異時性)原發性肺癌。這在臨床中成為更常見的問題，并且這些腫瘤如何分類也是一個挑戰。

MPLC患者在臨床中面臨多個重要的診斷和治療問題，這些問題與單發原發腫瘤不同。本文將總結同時性和異時性MPLC的問題。

診斷標準

同時性MPLC—同時存在1個以上肺部結節的患者必須符合嚴格的診斷標準，才能被歸類為同時性MPLC。

●兩個肺部病灶必須都是惡性的且必須獨立存在。第二個病灶不能被推定為代表第二原發性肺癌。必須排除良性結節、感染性過程及來自肺外部位的轉移灶。

●第二個惡性病灶不能是第一個肺部病灶的轉移灶。作此區分的公認標準包括：

?組織學類型不同，或者起源于另一原位癌。

?組織學類型相同，但解剖學上存在差別，沒有累及縱隔(N2、N3陰性)，且無全身轉移。

?組織學類型相同，但綜合性組織學評估明顯不同：

-確定主要分型

-以10%為增量估計得到的每種組織學亞型的相對百分比

-細胞學特征，包括分級、壞死和炎癥

?生物標志物的模式不同。

異時性MPLC—有接受肺癌治療既往史的患者發生第二處肺癌的風險增加。這一類患者中的診斷問題及后續治療與同時性MPLC不同。

●鑒別診斷包括良性結節、感染性過程或來自肺外原發腫瘤的轉移灶。

●如果腫瘤組織學類型不同，或者組織學類型雖然相同但是前后兩個癌癥出現的時間間隔為4年或以上且沒有全身轉移證據時，可考慮是異時性腫瘤。如果兩個原發性腫瘤出現的時間間隔較短，預后可能不佳，但是在沒有出現其他全身性轉移性疾病的情況下，治療選擇一般是相似的。

TNM分期系統意義—在第8版美國癌癥聯合會(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)TNM(tumornodemetastasis)分期系統的定義中，將患者分類為MPLC有重要意義。

●同一肺葉中組織學類型相同的病灶被認為“分開的腫瘤結節”，歸類為單個T3期腫瘤，而不認為是MPLC。

●同側肺內不同肺葉中組織學類型相同的第二處病灶被認為是T4期病變。因此，過去在第6版分期系統中考慮為Ⅳ期疾病或MPLC的一些情況，現在歸類為T4期腫瘤。

本專題中提出的臨床指導均采用第8版分期系統；然而，也應意識到引用的研究可能使用的是既往版本分期系統，這也是現有數據的一個局限。

組織學—在美國過去的數十年中，各種組織學類型的肺癌患病率發生了重大變化，腺癌的發病率和比例不斷增加，而鱗狀細胞癌的發生率不斷下降。一項研究分析了在非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者中進行的協作小組試驗，發現大部分患者為腺癌(58%)，其次是鱗狀細胞癌(20%)和大細胞癌(8%)。小細胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)的發生率也在下降。因此，在美國最可能出現的臨床場景是，某肺癌患者有兩個病灶，這兩個病灶都是腺癌。這就是為何單純證實組織學類型相同并不足以將病灶歸為轉移灶的原因。

先進的分子檢測技術，如DNA指紋，或許能夠判定兩個病灶是獨立原發灶抑或同一肺癌，但是這些技術還不能在臨床中常規使用，在確定關聯性方面僅有提示作用而不能確定。檢測以下基因的重排已成為對組織學類型為腺癌NSCLC患者的標準處理：表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EFGR)基因(EGFR)、漸變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)基因(ALK)及ROS1。已有人將突變檢測用于調查患者是存在異時性還是同時性多原發灶。這項小型病例系列研究共納入來自20例患者(6例患者為同時性腫瘤，14例為異時性腫瘤)的42處腫瘤，在4個比較組(18%)中，根據基因組分析結果的分類與臨床病理學診斷相矛盾。這項小型研究展示了基因組分析有區分克隆性腫瘤與獨立原發灶的潛力。

過去稱為細支氣管肺泡癌(bronchioloalveolarcarcinoma,BAC)的特殊臨床疾病，現在被認為是一系列病變，可從原位腺癌(adenocarcinomainsitu,AIS)到微浸潤腺癌(minimallyinvasiveadenocarcinoma,MIA)再到浸潤腺癌，生長模式從沿肺泡貼壁樣生長為主到黏液樣生長，在一些(非所有)病例系列研究中這使肺腺癌的比例不斷增加。

這一病變系列常表現為多病灶腫瘤，考慮到其局部進展而非遠處轉移的傾向，通常屬于獨立的原發腫瘤而非轉移性病變。多病灶疾病在CT上有特征性表現：病灶處于不同的進展期，CT表現可以為純毛玻璃樣變到部分實質性結節樣變到全實質性結節樣變；不同腫瘤的進展速度也不盡相同，從在數年間進展的惰性腫瘤到在數月間迅速進展的侵襲性腫瘤。由于不是所有病灶都適合切除，所以處理這種情況時需要特殊考慮。

流行病學和危險因素—在多數病例中肺癌與吸煙有因果關系，也與很多其他環境危險因素有關。此外，一些證據表明在吸煙相關肺癌和非吸煙相關肺癌患者中，遺傳因素均在肺癌的發生中起作用。煙草和其他致癌物質可產生“區域癌化”，在這一區域良性的相鄰組織中可出現多中心癌。

一篇文獻綜述估計，接受NSCLC完全切除的患者發生第二處肺癌的風險為每患者年1%-2%。同樣，已被成功治療的SCLC患者發生第二原發肺癌的風險是每患者年6%。另一項關于SCLC患者的研究發現，這些患者發生第二處癌癥的整體風險是一般人群的3.5倍。有胸部放療史的SCLC患者出現第二處肺癌的風險是一般人群的13倍，沒有放療史的風險是一般人群的7倍。

繼續吸煙的患者發生第二處肺癌的風險比不吸煙患者高。一項Ⅲ期化學預防試驗前瞻性地探討了發生第二原發肺癌的風險及其與吸煙的關系，該試驗中，已行切除術的Ⅰ期NSCLC患者被隨機分配至硒治療組或安慰劑組。硒治療組和安慰劑組第二原發肺癌的發生率分別為1.62例每100人年和1.30例每100人年(P=0.29)?？?體)生存(overallsurvival,OS)因吸煙狀況不同而存在顯著不同。未戒煙患者、曾吸煙患者和從未吸煙患者出現第二原發肺癌或復發的風險分別為30%、24%和20%。

同時性MPLC

診斷和分期評估—診斷同時性MPLC要求取各病灶組織以明確各肺腫瘤的特征。這是因為一般將同側肺中結節視為轉移瘤。多發腺癌甚至更為復雜，因為據報道多發腺癌在同時性MPLC中的占比高達50%或更多。組織學檢查中的信息為明確一些患者是否具有MPLC的特征提供了依據。

患者表現為1處以上原發肺癌時，分期非常復雜，對于預計要行潛在治愈性切除術的患者尤需謹慎。應進行頭部MRI掃描和FDG-PET檢查來評估胸外轉移情況。

對于周圍型Ⅰ期NSCLC患者，當前縱隔分期指南并不推薦使用有創方式來明確縱隔淋巴結的狀態，除非FDG-PET發現縱隔淋巴結的FDG攝取增加，或者CT掃描發現縱隔淋巴結增大。這樣做的原因是，在這一臨床情況下隱匿性縱隔淋巴結受累的驗前概率較低。

然而，目前尚無充足數據來確定同時性MPLC患者縱隔受累的概率；因此，對于考慮確定性切除術的患者，有創縱隔分期的方式不能不用。而且，當縱隔淋巴結存在病理學受累時，同時性病灶更可能是肺內轉移而非第二原發灶[5]。因此，有創縱隔分期不僅可提供手術切除腫瘤可能性的額外信息，還有助于明確患者是存在2個同時性原發灶還是出現了肺內轉移。

對于組織類型不同的MPLC，治療方案應基于這一原則：能使腫瘤獲得最佳遠期結局，其中每個腫瘤在接受評估和治療時并不考慮其他腫瘤。然而，2個腫瘤在組織學上相似時，采取這種方式要依據兩病灶確實是不同的這一事實。

組織學類型相同且有N2淋巴結受累的多發瘤患者，通常被視為Ⅳ期疾病進行治療，因為所有的病灶很可能(但不一定)由單個惡性過程引起。

治療

手術—對于同時性或者異時性MPLC患者，如果切除1個以上病灶后仍有足夠的肺儲備，外科手術是標準治療方法。然而，如果肺儲備有限，則患者可能需要接受1個或者2個病灶的局限性切除(如，肺段切除或者楔形切除)，或者接受確定性非手術局部治療。

確診同時性原發性肺癌后，應評估兩個病灶均手術切除的可能性?；颊邞M量選擇兩個腫瘤都完全解剖性切除的手術方式，兩個病灶均切除的患者中很大一部分將可能有超過60個月的平均遠期生存期。

目前還沒有隨機試驗確認這種治療方式的有效性，大部分數據都是回顧性的、來自單個中心，并且同時存在患者選擇偏倚和發表偏倚。而且，這些分析都是在廣泛采用FDG-PET分期方式之前進行的。試驗中也根據共存疾病、肺功能和腫瘤解剖位置非常謹慎地選擇兩個病灶均進行切除的患者。根據目前分期系統的定義，病灶的解剖位置非常重要。位于同側的組織學類型相同的兩個獨立結節現在被認為是T4期病灶，不再考慮是轉移灶。

在某些情況下，2個同時性腫瘤可能組織學上相似，可能無法明確它們是否為2個原發性腫瘤。這種情況下，由于存在兩個原發性病灶是“最佳情景(bestcasescenario)”，所以當作這種病況來治療此類患者可能較為恰當，而不應該將其歸為Ⅳ期疾病。

非手術局部治療—對于經恰當心肺診斷性檢查后發現不適合外科手術切除1個或以上病灶的患者，其他治療方案可能實現對局部疾病的長時間或確定性控制。這些方法的相關數據來源于醫學上不能外科治療的早期NSCLC患者。

潛在選擇包括：

●首選：立體定向體部放射治療(stereotacticbodyradiationtherapy,SBRT)，也稱為立體定向消融放療(stereotacticablativeradiotherapy,SABR)。

●常規放療。

●影像學引導下的經皮腫瘤消融術。

對于Ⅰ期NSCLC，前瞻性試驗和人群對比分析已發現，與常規放療或射頻消融術相比，SBRT治療的局部腫瘤控制率和總生存率更高，且在匹配患者隊列中SBRT與手術的治療結果相似。

對于存在同時性病灶的患者，非手術局部治療(尤其是SBRT)可能有一定作用，既可以2個病灶都治療，也可在2個原發病灶都需要手術切除但認為患者不能耐受這種手術時與手術治療聯合?，F有數據表明，在MPLC患者中，尤其是手術并發癥發生風險高的患者中，SBRT具有良好安全性和潛在治愈作用。

已報道了7項關于SBRT治療MPLC的回顧性研究，共304例患者(研究中10例到101例患者不等)，這些患者或接受SBRT治療所有病灶，或者接受SBRT和手術聯合治療不同病灶。大部分患者從醫學角度來說不能手術。中位總生存期為20-46個月，2年局部腫瘤控制率為81%-99%。高分級毒性罕見。同時性MPLC患者的總生存率和無進展生存率均低于異時性MPLC患者。

對于特殊病例多灶性同時性MPLC，尤其是之前被稱作BAC的一系列腺癌，即使采用實質保留技術切除所有病灶也可能不可行。

對于根據組織學分級或放射學特征(如，生長情況、病灶大小、實質成分、PET的FDG吸收情況)確定為最高風險的病灶，如可能應給予確定性局部治療；對于出現癥狀的風險較低病灶(如，生長緩慢的亞實性小結節)可暫時觀察，直至它們表現出更具侵襲性的放像學特征。

因為將來其他病灶可能會以更具侵襲性的方式生長并且需要治療，所以優先選擇保留實質的治療方法，應更強調考慮非手術局部治療，甚至將其作為一線治療方式。其他病灶在出現有癥狀進展的可能時(如，亞實性結節加速生長或實性成分不斷增加，或者FDG攝取不斷增加，即使結節仍較小)，應考慮確定性局部治療。不能采用確定性局部治療的多病灶進展可能需要全身性治療，像治療轉移性疾病那樣。

異時性MPLC—很多NSCLC或SCLC治療成功的患者將發生第二原發肺癌。經過適當篩選的異時性NSCLC患者，外科切除第二原發腫瘤可使患者長期存活。根據回顧性研究，原發與新發肺癌之間的時間間隔中位數為48個月，且大約2/3的腫瘤組織學類型相同。

治療第二原發性肺癌的最大挑戰之一是評估是否可外科手術切除。大約2/3的異時性肺癌患者可手術切除，接受切除術的患者中大約1/3為局限性切除術。然而，對于所有病例均應嘗試局限性切除術(至少嘗試解剖性肺段切除術)。肺段切除術與肺葉切除術的無復發生存期結局相似，對于3cm以下的腫瘤尤其如此。另外，肺段切除術在開胸或胸腔鏡下均可安全進行，對肺功能的影響顯著更少。

異時性MPLC患者也可從使用非手術治療方式中獲益，尤其是那些外科切除術后肺儲備減少、不適合再次切除的患者。

NSCLC切除術后的輔助化療—目前還沒有可指導在MPLC患者中應用輔助化療的隨機試驗。

對于已接受潛在治愈性切除術的單個Ⅱ期或Ⅲ期NSCLC患者，基于順鉑的輔助化療是標準治療方案。這種方案的依據是Ⅲ期臨床試驗結果，試驗顯示術后給予化療與單純觀察相比，前者患者的總生存改善。關于Ⅰ期NSCLC患者的數據是不確定的，但提示ⅠA期疾病患者接受輔助化療實際上結局會更差，而ⅠB期疾病和腫瘤大于4cm的患者接受術后化療可能獲益。

對同時性MPLC患者而言，腫瘤的最高分期似乎是預后的最佳預測指標；如果患者已接受Ⅱ期或Ⅲ期疾病切除，則推薦輔助化療。有2個同時性或者異時性Ⅰ期NSCLC的患者能否從輔助化療中獲益還不確定。有Ⅰ期NSCLC的MPLC患者比單個Ⅰ期NSCLC患者的預后差，基于順鉑的輔助化療可帶來的絕對獲益尚不清楚。這種情況下，臨床醫生在決定是否采用輔助化療時，應考慮腫瘤大小以及患者的共存疾病、體能狀態和傾向。

預后—仍然認為分期是切除MPLC后患者總生存的最重要預測指標。然而，腫瘤大于2cm和每年吸煙包數與結局更差之間有統計學意義。更高并發癥發生率見于第一秒用力呼氣量較低的患者和同側手術的患者中。

異時性原發性肺癌患者的預后好于同時性肺癌患者，數個僅調查這組患者的回顧性研究顯示，手術切除之后，自第二原發腫瘤診斷起的5年總生存率為27%-51%。另一項包括161例患者的回顧性研究顯示，從第2次手術切除起的5年總生存率為61%。

由于很多研究的樣本量較小以及定義和隨訪各不相同，同時性和異時性MPLC患者之間的預后差異難以明確。一項meta分析納入了22項包括近1800例患者的相關研究，調查同時性和異時性MPLC患者之間的總生存差異。11項研究分析了同時性及異時性MPLP患者診斷首個異時性腫瘤后的總生存期(n=580)，發現同時性MPLC患者的總生存期更短。有趣的是，9項研究調查了自診斷第二異時性腫瘤之時起的總生存(n=1009)，對這些研究進行分析并未顯示有總生存上的差異?？傮w上，在這項meta分析中，組織學和位置(單側或雙側)對生存情況均無影響。然而，這項meta分析未能評價初始分期或淋巴結受累的影響。單一機構研究顯示，N1或N2淋巴結受累與無淋巴結受累病變(N0)相比，與死亡率增加有關。

隨訪監測—對于接受單一NSCLC病灶完全切除的患者，美國國立綜合癌癥網絡(NationalComprehensiveCancernetwork,NCCN)指南推薦在術后最初2年內每6-12個月進行1次對比增強CT或CT平掃，同時詢問病史并做體格檢查。NCCN推薦在2年后每年1次詢問病史和體格檢查，1次低劑量CT平掃。對于繼續吸煙的患者，推薦戒煙、接受戒煙咨詢和藥物治療。

到目前為止，臨床試驗還沒有確立任何藥物能在肺癌預防中發揮作用。

總結與推薦

●多原發肺癌(MPLC)是一種相對不常見疾病，但看似越來越多。這可能是由于當代所用篩查策略和患者生存改善，發生新發原發性肺癌的機會隨之增加。

●腺癌發病率的持續增加引起出現兩個病灶組織學類型相同的臨床情況。多灶性腺癌是一種單獨的臨床疾病，需要特殊考慮。

●治療需要多學科小組的細心協調和仔細評估，包括對影像學檢查、病理學的仔細評估以及由胸外科醫生進行手術切除評估。所有MPLC患者的治療均應考慮以治愈為目的，因為特定的患者群體將長期生存。

●分期是MPLC切除后總生存(OS)的最重要預測指標。

●如果可行，外科切除目前是標準治療方案。首選按照標準原則進行手術切除，即進行解剖性肺葉切除術或者肺段切除術。

●經恰當心肺功能測試后顯示手術風險高的患者，或可能需要治療其他病灶的患者，可考慮對1個或潛在多個病灶進行確定性非手術局部治療，特別是立體定向體部放射治療(SBRT)。

●對于已行切除同時性原發灶的患者，應根據分期最高的病灶決定是否進行基于鉑類的輔助化療。對于同時性或者異時性Ⅱ期或Ⅲ期非小細胞肺癌(NSCLC)患者，根據在單個病灶切除術后患者中已觀察到的生存獲益，均應考慮進行基于順鉑的的輔助化療。