新生兒乳糜胸的診斷治療進展

新生兒乳糜胸(neonatal chylothorax)是由于胸導管或胸腔內大淋巴管破裂、阻塞導致淋巴液即乳糜液在胸腔異常積聚，引起嚴重呼吸、營養及免疫障礙的一種疾病，常繼發于非免疫性胎兒水腫[1]，是新生兒胸腔積液的主要原因之一，較罕見，首例報道于1917年。Bialkowski等[2]研究顯示，該病發病率約為1/24 000，病死率高達20%～50%。

本病患兒多有羊水過多病史，出生時多出現重度窒息，臨床癥狀常發生在生后24 h內，臨床表現包括呼吸急促、呼吸困難、發紺等呼吸窘迫癥狀及胸腔積液癥狀，早產兒多伴有頭皮、頸部、四肢和胸壁等局部或全身水腫，部分患兒存在腹水、心包積液等表現。治療不及時易發生感染、血栓、營養不良、電解質紊亂、免疫功能低下，部分患兒伴有肺功能發育不全。肺功能發育不全和感染是乳糜胸患兒死亡的主要原因，營養不良可導致進一步治療困難[3,4]。新生兒乳糜胸常見于足月兒，近年來早產兒報道也不斷增多。

一、診斷

1．診斷標準：

胎兒時期宮內超聲檢查如果觀察到單側或雙側的胸腔積液即可高度懷疑乳糜胸，出生后主要以胸部X線及胸腔超聲檢查診斷。確診需宮內或宮外穿刺液符合典型乳糜液特點：乳糜液多為黃色且清亮液體，無味，如高脂飲食乳糜液量多且為白色混濁液體，乳糜液比重1.012～1.025，所含蛋白質和電解質與血漿相似，甘油三酯水平高，膽固醇水平較低，白細胞計數(6.0～8.0)×109/L，淋巴細胞>90%。高比例的淋巴細胞(主要是T細胞)在確定診斷上具有重要意義[3]。Al-Tawil等[5]定義先天性乳糜胸應符合以下標準：(1)出現癥狀時日齡<28 d；(2)入院時年齡<2個月；(3)存在胸腔積液；(4)胸水特點為培養無細菌生長，淋巴細胞≥80%，或甘油三酯水平>1.24 mmol/L和(或)外觀呈牛奶樣。

2．病因診斷：

不同病因可直接影響新生兒乳糜胸的治療效果及預后，因此，病因診斷十分重要。新生兒乳糜胸病因常分為先天性及獲得性兩類。先天性乳糜胸系胸導現發育缺如或部分梗阻及狹窄，和(或)淋巴管發育畸形，造成淋巴液回流障礙及壓力改變乳糜液溢出所致。染色體異常也是導致新生兒先天性乳糜胸的重要原因之一，其中以21三體綜合征和Noonan綜合征為主[6]，而近期X連鎖的線粒體疾病所致的新生兒乳糜胸也有報道[7]。獲得性乳糜胸又稱創傷性乳糜胸，主要由于生后胸導管或淋巴管損傷所致，以往產時頸椎及胸椎過度仰伸是導致獲得性乳糜胸的主要原因。近年來，隨著新生兒醫療水平的發展，中心靜脈置管、胸腔手術所致的乳糜胸已成為獲得性乳糜胸的主要原因[8]。由于本病患兒于胎兒期多合并胎兒水腫，且出生后水腫癥狀明顯，因此在診斷治療時應注意與引起胎兒水腫的病因相鑒別。Bellini等[9]對2007—2013年發表的胎兒水腫相關文獻進行病因學統計顯示，先天性心臟病(20.1%)、淋巴管發育異常(19.8%)、溶血(9.3%)、染色體異常(9%)、先天性病毒感染(7%)、各種綜合征(5.5%)、雙胎輸血(4.1%)、特發性胎兒水腫(19.8%)是引起非免疫性胎兒水腫的常見原因。在亞洲，α-地中海貧血及心臟畸形是引起胎兒水腫主要原因[10]，病毒感染除常見巨細胞病毒、細小病毒B19外[11]，寨卡病毒也可引起胎兒水腫[12]。因此，新生兒乳糜胸治療過程中需注意完善相關病因的尋找，及時治療，改善預后。

二、治療

(一)宮內治療

既往研究表明，雙側乳糜胸患兒宮內可能存在自限性，而雙側胸腔積液可直接導致胎兒水腫，影響預后，因此產前治療顯得尤為重要[13,14]。產前應定期監測胎兒B超、觀察胸水量變化及胎兒水腫征象，同時還應積極檢測產婦血壓、尿蛋白、注意其他妊娠并發癥的發生。結合引起胎兒水腫的原因，進行胎兒心臟超聲檢查，高危產婦行染色體相關檢查，雙胎妊娠的管理也尤為重要。缺氧、低血容量性心力衰竭、淋巴回流受阻均可使胎兒毛細血管表面通透性增加，引起組織液積聚，造成胎兒水腫、胸水及腹水[15]。去除病因是治療的關鍵，目前羊膜腔穿刺引流是產前治療的重要手段之一。研究表明，胎齡≤34周的胎兒診斷胸腔積液后接受羊膜腔穿刺宮內治療，胎兒水腫發生率可明顯降低，存活率增高[16]，且有助于改善出生時窒息情況的發生。但孕中期胎兒羊膜腔穿刺術僅能明確診斷，對減輕胎兒肺部受壓，改善肺功能發育不全效果欠佳，因此建議胎兒接受胸膜腔-羊膜腔分流術[17]。研究顯示該治療方法可減少胎兒胸水、胎兒水腫的發生，促進支氣管肺部發育，改善出生時呼吸建立及窒息程度，避免生后進行胸腔閉式引流，增加存活率，減少住院時間[18]。胸膜固定術也是產前治療的方法，在胎兒胸腔內注射滅活的化膿性鏈球菌制劑(Streptococcal Preparation OK-432)，其主要作用是誘導無菌性炎癥導致胸膜黏連，從而減少胸水的發生，該制劑國外應用較多，對于治療胎兒水腫效果欠佳[19]。臺灣也有學者發表宮內注射抗心律失常藥物治療水腫胎兒心律失常取得成功的報道，為產前治療開辟了新的領域[20]。胸腔積液發病胎齡<32周，宮內治療后胸腔積液反復增加且合并胎兒水腫，持續胎心監護異常的產婦，應及時終止妊娠。

(二)生后治療

1．生后復蘇與呼吸支持：

乳糜胸患兒出生時往往伴有嚴重窒息，胸腔積液可引起肺擴張不充分，在窒息復蘇過程中需進行呼吸支持。胎兒娩出前，產科及新生兒科醫生應對此類患兒的胸腔積液及胎兒水腫程度進行評估，條件允許者可在分娩前進行宮內胸腔穿刺引流。生后水腫嚴重，予氣管插管、正壓通氣效果欠佳的重癥胸腔積液患兒，可立即進行胸腔穿刺引流，促進肺部擴張，減少缺氧時間，改善復蘇效果。呼吸機使用在乳糜胸患兒中十分廣泛。Bialkowski等[2]一項前瞻性研究顯示，90%以上乳糜胸患兒在早期需要呼吸機輔助通氣，且根據胸腔積液及胎兒水腫程度選擇不同的呼吸機模式。高頻輔助通氣模式能有效改善氧合，減少缺氧對重要臟器的損傷，同時減少肺損傷，目前在重癥胸腔積液及胎兒水腫患兒中已被廣泛應用[21]。胸腔穿刺術和胸腔閉式引流術也是呼吸支持的重要組成部分。目前提倡出生時即進行胸腔穿刺或胸腔閉式引流，以極大程度減少胸腔積液，促進肺部充分擴張。部分乳糜胸患兒經1～2次胸腔穿刺術即可好轉，可能原因是副淋巴管增生，或淋巴管及靜脈之間形成了新的代償途徑。對胸腔積液持續反復增加的患兒應進行胸腔閉式引流術，并以低壓持續引流，從而減少反復穿刺所造成的氣胸、血胸及包裹性胸腔積液等發生，減少胸腔積液存留時間。胸腔閉式引流管應在患兒足量喂養，胸水停止增長1周后拔除，以減少長期置管造成臟器損傷及感染。

2．營養支持：

乳糜液的主要成分是載脂蛋白和甘油三酯，而甘油三酯是在腸上皮細胞內質網由甘油酯與長鏈脂肪酸合成，保守治療的重要措施就是要減少或禁止長鏈脂肪酸的攝入。由于飲水會引起胃腸道淋巴循環增加，故早期治療一般以禁食及全腸外營養為主(尤其是重癥病例)，從而減少乳糜液的產生。建議患兒于乳糜液停止漏出1周以上以低脂、高蛋白、高熱卡的富含中鏈三酰甘油(medium-chain triglyceride-rich，MCT)配方奶喂養。MCT配方奶可減少乳糜液產生，目前臨床應用已較為普遍，一般喂養至生后6個月，隨訪胸腔積液無復發可改為普通奶粉喂養及添加輔食[22]。但有研究指出，應用MCT配方奶喂養的乳糜胸患兒維生素E及亞油酸含量較低，但無臨床癥狀[23]。Al-Tawil等[5]回顧性研究顯示，乳糜胸患兒也應用普通配方奶及母乳喂養，但目前MCT配方奶已基本成為乳糜胸患兒喂養的首選。近年來，國際上有學者嘗試應用改良脂肪酸的母乳(fat-modified breast milk，MBM)喂養乳糜胸患兒，實驗表明MBM與MCT兩種喂養方式在減少乳糜液量上無明顯差異，但應用MBM喂養的患兒存在較明顯的生長速率緩慢，目前尚未在臨床推廣[24]。由于乳糜胸患兒常伴有不同程度的低蛋白血癥及貧血，易形成血栓，導致彌散性血管內凝血，較差的營養狀況易合并感染，給治療帶來困難，故應對癥補充丙種球蛋白、白蛋白及血紅蛋白，必要時給予血漿輸注、補充蛋白及凝血因子，改善內循環。對于已合并胎兒水腫的患兒更應積極治療，可于宮內進行紅細胞及丙種球蛋白、白蛋白輸注[15]，胎兒娩出后水腫癥狀將有所改善。

3．生長抑素治療：

奧曲肽是一種長效的天然生長抑素類似物制劑，可抑制5-羥色胺、胃泌素、血管活性腸肽、腸促胰液素、胃動素及胰多肽的釋放，引起血管收縮、減少淋巴液產生、回流及腸吸收，使胸導管漏口愈合[25]。目前奧曲肽治療乳糜胸的作用機制尚不完全明確，考慮與其收縮血管、減少胃腸道血流灌注，影響淋巴液回流有關。奧曲肽應用指征目前尚無統一標準，不少文獻指出多在胸腔積液治療7 d后仍反復增加時開始使用[26]，建議從小劑量開始，采用持續靜脈輸注，每天增加1μg/(kg·h)，直至10 μg/(kg·h)，一般應用至喂養足量時胸腔積液無反復即可停藥[27]，如治療3～4周仍有胸腔積液反復和(或)合并嚴重的藥物不良反應應盡快停藥。近年來不少研究均證實奧曲肽對于胸水吸收、癥狀緩解有較好的治療效果，且可縮短住院時間及改善預后[19,28,29]。但相反結果的研究報道也不少。Pefisson等[30]研究顯示，奧曲肽治療組和對照組患兒積液消失時間、開奶時間及肝功能損害情況差異無統計學意義。Horvers等[31]研究表明，使用奧曲肽后約7 d胸水量開始減少，但分析其可能與疾病本身自然病程有關，且4例診斷持續性肺動脈高壓患兒癥狀無明顯緩解。此類報道均為病例報道及小樣本量研究，尚無大數據調查分析。奧曲肽常見不良反應包括血壓異常、血糖水平波動、肝腎功能損傷、腹瀉等。一項對428例應用奧曲肽新生兒不良反應研究顯示，使用奧曲肽會出現血小板減少、高鉀血癥、白細胞增多、高血糖及低血壓[32]，因此在應用該藥物治療時應注意監測患兒相關指標。另外一項Meta分析顯示，奧曲肽治療乳糜胸的病例報道存在方法學偏倚，即因報道奧曲肽治療乳糜胸有效的研究比報道奧曲肽無效的研究更易發表，因此存在發表偏倚，故不建議以此為依據應用奧曲肽治療新生兒乳糜胸[33]?；谏鲜鰻幾h，結合新生兒乳糜胸較為良好的預后，目前奧曲肽尚未成為新生兒乳糜胸治療的一線用藥。

4．外科手術治療：

新生兒乳糜胸患兒保守治療緩解率20%～80%，如保守治療效果欠佳，可考慮應用外科手術治療，治療時間多在保守治療3～4周后。主要手術方法包括胸導管結扎術、胸膜腹膜分流術、胸膜剝離術、胸膜固定術等。既往應用治療藥物以紅霉素為主，OK-432在國外使用較為廣泛。臨床應用OK-432時應注意嚴重的血紅蛋白下降及高膽紅素血癥[34]。目前介入治療行胸導管或淋巴管栓塞術逐漸興起，此方法將治愈率提高到70%～80%，且并發癥發生率僅為3%，但只有少數中心開展，尚未廣泛應用于臨床。由于需手術治療患兒多為胸水反復增長、水腫明顯、全身營養狀況差、保守治療效果欠佳的重癥病例，常合并多臟器功能損傷，即使手術成功率高達95%，病死率仍在25%左右[35]。

5．隨訪：

新生兒乳糜胸一般預后較好，但早產兒、合并先天畸形及胎兒水腫出現早、程度重的患兒預后較差，病死率在50%，胎兒水腫的潛在病因對病死率影響較大[36,37]。新生兒乳糜胸復發率也與上述因素有關，存在染色體異?；純簭桶l率最高。在合并胎兒水腫的生存者中，神經系統發育異常是最顯著表現。一項研究結果顯示，92例胎兒水腫患兒中33例存活>1年，僅15例神經系統發育良好。而存在染色體疾病、早產兒及先天性疾病患兒中僅存活5例，其中3例均存在不同程度的精神發育遲滯[38]?；谏鲜鲅芯?，對乳糜胸及合并胎兒水腫患兒在治療中應加強神經系統的監測及保護，出院后應進行神經、運動發育評估及隨訪。

綜上，新生兒乳糜胸在新生兒期發病率低、預后較好，宮內早期診斷及治療十分重要。在診斷及治療過程中，臨床醫生應注意加強對病因的尋找，治療以呼吸支持、胸水引流、營養支持為主，奧曲肽得到有限使用，新的治療手段也不斷出現，但目前治療尚存一定爭議。對于新生兒乳糜胸患兒中的早產兒、合并先天畸形及胎兒水腫出現早、程度重的病例治療應更為積極，并注意神經系統的保護及隨訪。