真性紅細胞增多癥

【常規治療】
PV常常維持在多血癥期達數年之久，此后進入“耗竭”期。
1、 多血癥期
多血癥期哈的治療目的是通過減少血細胞以改善癥狀，降低栓塞和出血并發癥。有些患者通過周期性靜脈放血而使紅細胞計數和紅細胞壓積得到控制，而血小板和白細胞數需通過給予骨髓抑制性藥物方可得到控制，大部分患者需同時進行上述兩種治療。PV常用治療手段的優缺點見下表：
PV不同治療方法的優、缺點
治療方法優點缺點
靜脈放血操作簡單;風險低不能控制血小板增多和白細胞增多
羥基脲可控制白細胞增多和血小板增多，導致白血病發生風險率低需維持治療
馬利蘭給藥簡單;緩解期長超量可致長期骨髓抑制;有致白血病發生的可能;有肺和皮膚遠期毒性
32P可使血小板增多和白細胞增多獲長期控制昂貴，給藥相對來說不方便;中度致白血病發生風險
瘤可寧服用方便;可使血小板增多和白細胞增多獲得很好的控制高風險致白血病發生
(1)靜脈放血 一般來說，間隔2～4天靜脈放血450～500ml，可使紅細胞壓積(HCT)降致正?；蚪咏Ｖ?，HCT大于64%的患者放血間隔期應更短，體重低于50kg的患者每次放血量應減少，對于有心血管疾患的患者放血應采用少量多次的原則。靜脈放血可使諸如頭痛等癥狀得到改善，但不能降低血小板和白細胞數，對皮膚瘙癢和痛風等癥狀亦無效。對于年齡小于50歲且無栓塞病史患者可采用該方法。
(2)骨髓抑制藥物治療 PV采用骨髓抑制藥物治療的適應證有：
①血小板計數高于800X109-1000X109/L;
②有栓塞和出血并發癥;
③靜脈放血治療需求每月超過一次;
④嚴重皮膚瘙癢。
常用藥物有：
①羥基脲：需維持給藥，聯合靜脈放血治療可降低栓塞并發癥。
②馬利蘭：每天給予2～4mg，幾周后?？墒拱准毎嫈迪陆抵琳?，停藥后血細胞計數維持正常幾個月至幾年不等，在一大系列研究中示馬利蘭治療患者中佗首次緩解期為4年。由于超量給藥可致嚴重骨髓抑制，因此，每天用量不宜超過4mg。
③32P：靜脈給予32P2～4mCi后?？墒辜膊〉玫胶芎玫目刂?，間隔6～8周后可依首劑療效再次給予。32P治療最大的副作用是高風險發生治療相關性白細胞/骨髓增生異常綜合征及腫瘤，32P治療患者10年時白血病/骨髓增生異常綜合征風險率為10%，腫瘤發生風險率為15%，20午時白血病/MDs發生風險率可增高至30%。
④干擾素：最近研究表明IFN是治療PV的有效藥物。用藥6～12個月后，70%患者的紅細胞容積可獲控制，約20%的患者獲部分緩解，10%無效。用藥量為9×106～25×106U/周，分3次皮下注射，此外，尚可使血小板計數、皮膚瘙癢和脾腫大得到顯著改善。
⑤雙溴丙哌素：主要用于合并有血栓和出血的持續血小板增多的PV患者，有效率約為70%，起始劑量為0.5～lmg，PO，4次/天，維持量為2.5mg/d，起效時間為17～25天。由于本藥可以通過胎盤，因此孕婦禁用，該藥對控制紅細胞增多和PV相關的全身癥狀無效。
⑥其他：高三尖杉酯堿、甲異靛、活血化瘀中藥等對部分患者亦有效。
(3)對癥處理 皮膚瘙癢采用靜脈放血/骨髓抑制藥物常無效，由于洗澡可使之加重，因此，可告誡患者減少洗澡次數，采用補骨脂素和紫外線照射可使皮膚瘙癢得到緩解，阿司匹林和塞庚定亦有效，但抗組胺藥物無效。由于栓塞是PV患者死亡的主要原因，因此，可給予阿司匹林和潘生丁口服預防。
(4)治療方案的選擇 由于馬利蘭、32P治療有致白血病高風險，因此應首先選用靜脈放血+小劑量阿司匹林(40mg/d)，但有出血病史或血小板顯著增高(≥1000X109/L)及獲得性VWD者禁用，維持HCT低于45%;如果患者出現栓塞或出血、全身癥狀、難治性嚴重皮膚瘙癢、疼痛性脾腫大，則改用rh-IFN-a，300萬U，每周3次;當患者HCT控制不理想或不能耐受干擾素，開始用羥基脲治療，30mg/kg，口服，1周后改為5～20nw/kg，如果HCT仍大于47%，則輔助以靜脈放血，如果HCT仍控制不理想，則改用馬利蘭，4～6mg/d，連用4～8周，待血小板低于300x109/L幾或血細胞計數正常后停藥，而病人復發后可再次重復該方案;用馬利蘭治療的患者如出現持續性血小板增高并反復出現血栓，脾區疼痛，則可改用32P，最后選擇脾切除+持續系統給藥治療。
2、終末期
此期患者可出現貧血，顯著骨髓纖維化和顯著的脾腫大，血小板計數可增高、正?；驕p少，白細胞計數可顯著增高伴外周血中出現幼稚粒細胞。由于脾照射無效，采用馬利蘭、羥基尿化療可使血小板計數顯著減少，因此周期性輸血治療就成了唯一的治療方法。
【預后】
PV是一種慢性病，確診后生存期一般為10~20年。
PVSG研究發現單獨靜脈放血患者的中位生存期為13.9年;32P治療患者為11.8年，瘤可寧治療患者為8.9年。約31%的患者死于栓塞，19%的患者死于白血病，15%患者死于其他腫瘤，5%的患者死于出血或終末期。
(一)治療
抑制骨髓紅系細胞異常增生、降低血容量、減少血黏度、消除紅細胞增多所致的各種癥狀和體征、減少血栓栓塞及出血性并發癥、提高生活質量并延長生存期是治療PV的目標。
1.靜脈放血 每周靜脈放血2～3次，每次400ml，直至HCT正常。此種治療手段?？裳杆倬徑獍Y狀及降低紅細胞容量，但不能使升高的白細胞和血小板下降也不能緩解頑固的皮膚瘙癢及痛風發作。有心、腦血管病或有血栓史者，放血宜慎重，每次以250ml為好，每周至多2次，目標為HCT維持于42%～45%。為防止血栓形成，放血后可靜脈輸注右旋糖酐40(低分子右旋糖酐)500ml。反復放血者可致缺鐵，需適當補充之。
我國由于傳統習慣的原因，放血療法始終難以廣泛開展，尤其是每周均需放血更不易被接受。因此，做好宣傳解釋工作是放血療法的重要組成部分。尤其應強調其發生白血病轉化(僅1.5%)及繼發實體瘤的比例最低，以及不良反應最少，且中數生存期和其他療法相近，為12.6年。但單獨放血療法者前3年的血栓栓塞性并發癥發生率較高，此后伴發骨髓纖維化者也較多。必須強調，即使單獨放血治療者，其發生白血病轉化較其他療法為低，但仍明顯高于相匹配的正常人群。目前較一致的看法是，病情穩定的年輕患者較適合行放血治療，并輔以低劑量阿司匹林治療。
2.骨髓抑制性治療
(1)放射性核素治療：32P使用最多，其通過釋放β射線阻止骨髓造血細胞的核分裂，從而抑制造血。經首劑靜脈注射2～3mci/m2后，多數病例在4～8周內血象恢復正常。如3個月后血象未能糾正者，可第2次給藥，劑量宜增加25%。少數患者需第3次給藥，但1年內總劑量不應>15mci。32P也可口服給藥，但劑量應增加25%，分2次，間隔1周給予。32P治療的緩解率可達75%～85%，療效可持續半年至數年，并可降低血栓栓塞性并發癥發生率。其缺點為，如劑量掌握不當，過大可造成骨髓抑制。其次為治療后急性白血病及實體瘤的發生率明顯高于靜脈放血者，尤其是遠期急性白血病的發生率高達10.3%。如32P治療后再并用化療者，急性白血病的發生率更高。鑒于上述原因，目前32P主要用于老年患者。32P治療者的中數生存期為10.9年。
(2)化學藥物治療：
①羥基脲(Hydroxyurea，HU)：HU在歐美應用最普遍，劑量為1.5～2g/d，幾周內血象可達正常范圍，再以0.5～1.0g/d維持。HU療效短暫，停藥后常迅速反跳，故需持續用藥。一旦發生骨髓抑制，在停藥后數天至數周即可恢復。長期HU治療者，5.4%發生急性白血病，雖然仍高于靜脈放血者，但安全性相對較好。HU發生骨髓纖維化及死亡率和靜脈放血者相似，而血栓栓塞性并發癥則明顯降低，僅6%。
②烷化劑：白消安(Busulfan，myeleukon)在國內應用最多，劑量為4～6mg/d。通常用藥1月左右才能控制血象，但作用持續時間明顯長于HU，因此可間斷給藥。部分病例停藥后數月，甚至數年血象仍維持基本正常，中數緩解期可達4年。間斷用藥可減低遠期急性白血病的發生率，有報道僅2%。另一烷化劑苯丁酸氮芥(Chlorambucil，CBl348)作用較白消安弱而慢，中數生存期為9.1年。其急性白血病的轉化達17%，另有3.5%的患者并發大細胞淋巴瘤，故目前已較少應用。
③三尖杉堿類：為我國首創的抗白血病藥物，對急、慢性髓細胞白血病均有效，20世紀80年代應用于PV后發現有較好的療效。此類藥物包括三尖杉堿和高三尖杉酯堿，劑量均為2mg/d，靜脈滴注或肌內注射，10～14天為1療程。一般在停藥后1～2個月血象降至正常，療效大多維持3～6個月，少數可維持1年以上。復發后再次用藥通常仍有效。按上述劑量及療程用藥，絕大多數患者不發生骨髓抑制，心臟毒性也少見。遠期是否會促使轉化為白血病，尚無確切資料。另有報告，采用每天2～4mg靜脈滴注，連續或間歇用至紅細胞及血紅蛋白正常，可延長緩解期達10個月以上，但部分病人可伴白細胞和(或)血小板減少。
3.本病伴發的瘙癢治療困難?？捎每菇M胺藥物如鹽酸賽庚啶單獨或與西咪替丁聯合應用。其他如阿司匹林和PUVA亦可應用。
4.其他治療 近年有報道應用基因重組的干擾素α(IFN-α)治療PV，已取得一定療效。其抑制異?？寺〉脑煅婕毎肮撬璩衫w維細胞的增殖，拮抗血小板衍生生長因子(PDGF)及轉移生長因子(TGF-β)，以減輕骨髓纖維化。由于IFNα起效慢，故宜在應用其他治療，待血象明顯好轉后再用，作為長期維持治療。IFNα的劑量為300萬～500萬U/次,每周3次，療程至少6～12個月。單用IFNα的反應率為60%。有報道低劑量阿司匹林(50mg/d)即可使血栓素A2的產生減少80%以上，故推薦長期應用，尤其適用于單獨靜脈放血治療者，以減少血栓栓塞性并發癥。但有應用后引起出血的報道，而反映血小板功能的實驗室檢測方法并不能預報出血的危險。因此，建議用250mg/d以下的劑量，以往有出血史者禁用。
各種抗組胺藥物對PV患者的頑固性瘙癢效果欠佳，已有報道IFNα有一定效果，但起效較慢。骨髓抑制性治療控制血象后，才能獲緩解。PV晚期合并骨髓纖維化(有人稱之為PV的衰竭期)，患者常有巨脾、貧血、白細胞、血小板減少，處理十分困難。脾區放療已證實無效，脾切除至少可取得暫時的緩解。由于手術并發癥多，病死率高達25%，應謹慎進行，并術前做好充分的準備。重度貧血者常需定期輸血，也可使用雄性激素。缺鐵時補充鐵劑宜慎重，因可促使紅細胞短期迅速增加而加重病情。
PV患者因并發外科疾病的手術，包括拔牙，術后并發癥高達47%，其中大多為出血，或血栓性并發癥，風險較大。故主張術前先行放血及血細胞置換，待血象明顯好轉后再手術。
(二)預后
PV大多發展緩慢，未經治療者的中數壽命為1.5年，但經各種治療后，中數生存期可達10～15年。
PV在病程中可發生各種轉化，北京協和醫院隨訪病程3年以上的PV 90例，在病程中10例轉化為其他的骨髓增殖性疾病和(或)急性白血病，轉化率為16.7%。部分病例可有多種轉化，如先轉為血小板增多癥(此時紅細胞數及容量均正常)，后再轉化為骨髓纖維化，最終轉為急性白血病。此外，個別病例可轉化為慢性淋巴細胞白血病。文獻中較多作者提出，PV轉化為骨髓纖維化后，20%～50%將進展為急性白血病，其中絕大多數為急性髓性白血病。PV可直接轉化為急性白血病，也可經骨髓增生異常綜合征(MDS)階段再轉化為急性白血病，二者均各占50%。一旦轉化為急性白血病，各種治療效果均差，通常在數月內死亡。
PV的首位死因是血栓栓塞性并發癥，占30%～40%，其中心肌梗死占50%、腦卒中占31.5%、靜脈血栓占18.5%。其他依次為急性白血病(19%)、實體瘤(5%)、出血(5%)。余下的病例死于晚期骨髓衰竭(包括骨髓纖維化)，其中大多數因中性粒細胞缺乏，死于感染，另為血小板減少，死于內臟出血。