真性紅細胞增多癥

真性紅細胞增多癥

1.PV是一種多能干細胞疾病根據干細胞增殖分化理論，干細胞的異?？芍苯訉е赂飨翟煅毎漠惓?。由于PV在外周血表現為全血細胞增多，在骨髓組織學上表現為三系細胞增生，故在50年代人們就推測PV為干細胞疾患。1976年，Adamson等對兩名PV的婦女進行了葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)同功酶分析，結果發現其皮膚成纖維細胞、淋巴細胞含有兩型G-6-PD同功酶(GdA/GdB)，而外周紅細胞、粒細胞、血小板均只含相同的A型G-6-PD(GdA)。這表明它們來源于A型同功酶的干細胞，從而證實了PV是干細胞疾患的推斷。應用Southem雜交和PCR等分子生物學技術，采用X連鎖基因多態性和滅活式樣分析，進一步肯定了上述結論，發現約80%女性PV患者其外周血中性粒細胞為單克隆性，而T淋巴細胞為多克隆。
2.PV的細胞和分子水平缺陷在半固體培養基中，PV患者骨髓細胞培養能形成自發性的CFU-E和BFU-E集落，而正常人和繼發性細胞增多癥患者均無或很少有自發性集落形成。且與繼發性紅細胞增多癥不同，PV患者血漿及尿中的促紅細胞生長素(EPO)水平不增高，因此人們推測可能與EPO)信號傳導途征異常，也許是EPO受體(EPO-R)本身異常有關，但對PV患者EPOY-R結構的研究表明PV患者并無EPO-R基因結構異常。最近研究發現PV系祖細胞對EPO、胰島素樣生長因子1(1GF-1)高度敏感，從而導致了紅系細胞的不可控制的產生。PV患者隨著病程進展，骨髓中纖維母細胞不斷增多是對巨核細胞釋放的血小板衍生生長因子(PDGF)反應性增殖的結果，Pv本身并不累及纖維母細胞。
3.大系列的PV細胞遺傳學研究表明約40%的患者有染色體核型異常，初診時常見異常有del(20)(q11)、+8和+9，這些異?？梢娪赑V病程的始終，對臨床表現和病程影響很少，可能與疾病本身有關。目前認為與PV可能相關的染色體異常還有del(1)(P11) 、del(3)(P11;p14)、t(1;6)(q11;p21)和t(1;9)(q19;q14)。由于del(20)(q11)是PV最為常見的染色體異常，人們正在就此著手尋找PV的發病靶基因，現已確定一個共同缺失片段并已構建跨越此片段的人工酵母染色體，此工作正在進一步研究之中。
在歐洲血統猶太人中發現的家族性PV，表明PV可能存在有遺傳易感因素。此外有人認為PV是受Friend病毒變種“紅細胞增生性病毒”感染所致，將含有這種病毒的小鼠脾濾過液注射入正常的小白鼠體內，可引起紅細胞容量增多和脾腫大，但在人類還未得到充分證實。
(一)發病原因
本病的病因尚不清楚。大多數病人的血漿和尿中EPO水平不但不增加，反而顯著減少。細胞培養顯示PV患者紅系祖細胞EPO受體的數目、親和力和表達與正常人無差異，對編碼EPO基因進行序列分析也未發現異常，上述結果顯示該病的發病無EPO受體這一環節。近代研究表明PV不是正常干細胞的過度增生，而是由單一細胞起源的異?？寺⌒栽鲋乘?。
(二)發病機制
骨髓紅細胞系顯著增生導致外周血細胞容量增多的發病機制可能與下列因素有關。
1.“內生性”紅細胞克隆的形成 骨髓體外進行干細胞培養時，正常骨髓細胞形成晚期紅系祖細胞集落(CFU-E)需要在培養基中加EPO，而PV患者的骨髓細胞不加入EPO即能生長，提示本病患者這種不依賴EPO生成的紅細胞克隆具有“腫瘤”性質。如果PV患者的骨髓培養也另外加入EPO，則在形成的CFU-E中，既有PV的細胞，又有正常紅細胞，說明PV患者體內除PV細胞克隆外，尚殘留正常干細胞，但其增殖受到PV克隆的抑制。目前認為PV的異?？寺∈菑膯我患毎鹪?，持續增生，具有優勢抑制正?？寺?，同時具有細胞遺傳學不穩定性，臨床上可發現PV轉化為急性白血病的病例。
2.紅系祖細胞對EPO敏感性增強 PV患者及正常人的骨髓細胞做干細胞培養時，加入相同濃度EPO，PV患者早期紅系祖細胞集落(BFU-E)和CFU-E數均比正常人顯著增多，亦比患者不加EPO時生長CFU-E明顯增多。當培養中加入EPO抗體后，PV患者CFU-E生成數即減少。上述結果提示PV患者紅系祖細胞對EPO的敏感性增強，這也是導致紅細胞增多的原因之一。
3.多能干細胞水平增殖異常 正常紅細胞含A型和B型2種葡萄糖6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)的同工酶，而PV患者的紅、粒細胞和血小板僅含A型一種，而成纖維細胞和淋巴細胞中仍含A、B二型G-6-PD同工酶，說明本病是起源于同一多能干細胞水平的單一克隆性疾病。
4.細胞凋亡的異常 有研究發現PV患者有核紅細胞生存時間明顯長于正常人，PV集落對IL-3，SCF都高度敏感，而這些因子均能延緩紅系祖細胞發生凋亡。細胞培養發現PV患者和正常對照在缺乏細胞因子的培養條件下均發生細胞凋亡，但PV患者的細胞凋亡少于正常對照，這種差異可能與PV患者bcl-2高表達有關。
5.其他 另有實驗提示PV患者血清中可能有一種糖蛋白，能刺激紅細胞生成，對粒細胞和血小板也有刺激作用，稱為骨髓刺激因子。此因子的抗原性與：EPO不同，但需要少量EPO參與才能起作用。其性質有待進一步研究。