庫欣綜合征別名：皮質醇增多癥

庫欣綜合征 的檢查：

血清球蛋白(G,GL0) 血清胰高血糖素（PG） 促腎上腺皮質激素（ACTH） 血清鉀(K+,K) 去甲基腎上腺素（NM） 血清銅（Cu2+,Cu) 尿鉀（K+,K） 尿游離皮質醇(UFC) 尿17-酮皮質類固醇（17-KS） 尿17-羥-皮質類固醇（17-OH-CS） 尿孕酮(P) 脫氫異雄酮(DHEA,DHA) 血漿游離皮質醇 唾液皮質醇 血漿18-羥-脫氧皮質酮 促皮質素釋放激素(crh)興奮試驗

1.糖皮質激素增高，晝夜的分泌節律消失。
(1)尿中17-羥皮質類固醇(17-OH)增高，大于20mg/24h，如超過25mg/24h，則診斷意義更大。
(2)尿中游離皮質醇(F)增高，超過110μg/24h。由于尿中F反映24h的皮質醇水平，受其他因素影響比血中皮質醇小，故診斷價值較高。
(3)血漿中皮質醇的基礎值(早晨8時)增高，晝夜節律消失。正常人血漿中皮質醇的分泌有晝夜節律，一般早上8時分泌最高，下午4時為8時的一半，夜間12時為下午4時的一半。而庫欣病患者下午4時與夜間12時的分泌量不減少，甚至更高，正常的晝夜分泌節律消失。當然在測定血中皮質醇時，要排除時差等因素對晝夜節律的影響，防止假庫欣病。
2.血漿中的ACTH測定 可鑒別ACTH依賴型庫欣病與非ACTH依賴型庫欣病。ACTH也有晝夜分泌節律，早上8時最高(空腹基礎值10～100pg/ml)，晚上最低;庫欣病病人ACTH的晝夜節律消失。腎上腺增生和異位ACTH綜合征時，血漿中的ACTH測定值高于正常，特別是后者更加明顯，通常大于200pg/ml;而腎上腺腺瘤或腺癌，由于自主地分泌皮質醇，對垂體的ACTH有明顯的反饋抑制，其血漿中ACTH的測定值低于正常。ACTH測定值有時不太穩定，因ACTH為脈沖式分泌，血漿濃度變化大，且易受溫度影響而被肽酶破壞，并易吸附在玻璃管壁上，所以要用帶有肝素的塑料管收集血標本，低溫送至實驗室，還必須盡快分離血漿，凍存待測或盡早測定。ACTH增高有臨床意義，ACTH低時則要排除操作時的影響因素。
3.小劑量地塞米松抑制試驗
(1)午夜1mg法地塞米松抑制試驗：午夜1次口服地塞米松1mg，次晨8時測血中的游離皮質醇(F)，如比對照日下降50%，稱可以抑制;不能抑制的，庫欣綜合征可能性較大。此法能鑒別出大部分的“庫欣”與“非庫欣”，而且方法簡便，常被作為庫欣綜合征的篩選試驗;假陽性反應可見于那些服過苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平等加速地塞米松代謝藥物的病人，那些接受雌激素治療或他莫昔芬(tamoxifen，可增加皮質醇結合蛋白)等的病人，以及患有內源性壓抑的病人。因為存在假陽性，也有的醫院做午夜1.5mg地塞米松抑制試驗。
(2)2mg地塞米松2天法抑制試驗(Liddle試驗)：連續2天口服地塞米松0.5mg，每6小時1次或0.75mg，每8小時1次，每天分別測服藥后的血中游離皮質醇(F)與24h尿中的F，如果服藥后血中的F，24h尿中的F比服藥前降低50%以上，稱可以抑制，則排除“庫欣”的診斷;反之，可確診為庫欣綜合征，再進一步做庫欣的病因鑒別診斷。Liddle試驗也存在15%～20%的假陽性反應，必須與24h尿中的F等結合在一起分析，以提高診斷的準確率。
4.大劑量地塞米松抑制試驗(DST)
(1)8mg地塞米松2天法：連續2天服用地塞米松(2mg，每6小時1次)，服藥后的血中F和24h尿中的F與對照天相比下降50%.以上，為可以抑制，為增生型庫欣，反之為不抑制，考慮為腎上腺皮質腺瘤或腺癌。異位ACTH綜合征和某些結節性增生患者，可結合其他化驗、試驗，進一步鑒別。
(2)過夜8mg地塞米松抑制試驗(DST)法：過夜8mg法為簡化的大劑量DST，對庫欣病的診斷敏感性為88%，而特異性略低，約60%。如果在服藥前的8：00，8：30，9：00和服地塞米松后次晨7：00，8：00，9：00及10：00取血測ACTH及皮質醇，可改良過夜8mg DST，使敏感性提高。
5.CRH興奮試驗 對用大劑量8mg DST不能鑒別的病人，可做CRH興奮試驗。
方法：用皮下埋管法開放靜脈，先取血測ACTH作對照，然后注射CRH 1μg/kg或100μg/次，分別于注射前15min，注射后0、15、30、60min采血，測ACTH，結果如圖1。腺瘤病人由于能自主分泌大量的血中F，反饋抑制垂體，故測定基礎值低于正常人，注射CRH后無明顯興奮，即沒有高峰。異位ACTH綜合征時，血中ACTH不受CRH影響，故ACTH測定基礎值很高，也沒有興奮高峰。而腎上腺皮質增生的病人，不論是垂體微腺瘤引起雙側腎上腺彌漫性增生，還是結節性增生，其基礎ACTH都較高，且能被CRH興奮，注射CRH后ACTH有高峰值。
Kay等總結CRH興奮試驗的結果后提出：峰值比基值升高的百分率：ACTH>50%，血中的F>20%為陽性反應，提示垂體性庫欣病，而ACTH升高<50%，血中F<20%為陰性反應，提示異位ACTH綜合征，或腎上腺源性庫欣綜合征。但實踐證實，腎上腺增生病時CRH試驗存在10%的假陰性。目前有人提出聯合運用精氨酸加壓素(AVP)做CRH試驗。我院曾用神經垂體后葉素(神經垂體素)替代AVP與CRH聯合運用，做興奮試驗，發現于垂體性庫欣(不論是雙腎上腺彌漫性增生還是結節性增生)時，注射神經垂體后葉素與CRH后，ACTH都能升高，升高的絕對值超過20pg/ml，其血中F的升高絕對值超過7μg/dl，而腎上腺源性庫欣(如腎上腺腺瘤)時.ACTH的增加值小于20pg/ml，血中F的增加值小于7/μg/dl。
6.其他試驗
(1)美替拉酮(甲吡酮，化學名雙吡啶異丙酮，Su4885，mitopirone，metyrapone)試驗：
該藥可抑制腎上腺皮質激素合成中所需的11-β-羥化酶，使11-脫氧皮質醇等中間產物增多，而皮質醇和皮質酮的合成減少，尿中17-生酮類固醇(17-KGS)或17-OHCS的排量顯著增加。
方法：
口服法：美替拉酮2～3g/d，分4～6次口服，連服1～2天。
靜脈滴注法：美替拉酮30mg/kg或1.5～2.0g加入500ml生理鹽水中，4h滴完。
凡垂體-腎上腺皮質功能正常者，試驗后24h尿中的17-KGS或17-OHCS比基值增高2倍以上，皮質增生的結果同上，而皮質腫瘤者分泌呈自主性，除少數腺瘤外，一般無反應，異源ACTH綜合征者部分可增高。
(2)米非司酮(商品名：息隱，Ru486，mifepristone)興奮試驗：Ru486能競爭性地抑制糖皮質激素與其受體結合，與糖皮質激素受體的親和力為地塞米松的3倍，故可阻斷糖皮質激素對下丘腦-垂體的負反饋作用，使HPA系統興奮。
其作用機制如下：
①正常的血中游離皮質醇(F)對中樞ACTH的反饋抑制機制。正常的糖皮質激素受體由3部分組成，即激素結合部位、DNA結合部位及抗原部位。在一般情況下，DNA結合部位被兩個熱休克蛋白HSP90封閉。當血中F與垂體ACTH細胞的糖皮質激素受體(胞漿受體)的激素結合部位結合后，能使封閉DNA結合部位的熱休克蛋白(HSP90)脫落，使其DNA結合部位的位點暴露，進而使其能與細胞核中的DNA模板結合，興奮轉錄合成一些抑制性的“酶”，抑制調控ACTH的轉錄與合成。
②米非司酮(Ru486)的作用機制。在正常人中，當一定量的Ru486競爭性地與受體的激素結合位點結合以后，不能使封閉DNA結合位點的熱休克蛋白(HSP90)脫落，結果使其無法與細胞核中的DNA模板結合，轉錄合成的抑制性的“酶”就大大減少，使抑制調控ACTH合成的作用大大減弱，血中的ACTH就升高，F也相應的升高。
一日法的Ru486試驗，即正常人用4mg/kgRu486，能使服藥后的ACTH及皮質醇，比服藥前對照天的基礎值升高超過30%。庫欣綜合征患者，由于血中皮質醇增多，4mg/kg的Ru486不能完全競爭性地抑制皮質醇與其受體的結合，故反饋抑制的減弱幅度小，因而服藥后ACTH及皮質醇(血、尿中的F)的值與服藥前對照的基礎值相比，不增高或升高<30%，稱不能被興奮。故該試驗能鑒別“庫欣”與“非庫欣”。
也有人用日服5mg/kg的Ru486做試驗，或3天法的Ru486試驗，做庫欣綜合征的病因鑒別診斷。腎上腺增生患者的ACTH與皮質醇能被大劑量的Ru486(5mg/kg)興奮而增高，而腎上腺腺瘤者無反應。
(3)靜脈法地塞米松抑制試驗：
①鑒別庫欣和肥胖。給地塞米松5μg/(kg·h)，從上午10時到下午3時，共靜脈滴注5h，單純性肥胖病人晚上7時血中的F就被抑制得很低，低于1.4μg/L，次晨8時的血中F仍受抑制。而庫欣綜合征病人的血中F在晚上7時不能被抑制到2.5μg/L，次晨8時的血中F要超過5μg/L。
②用于庫欣綜合征的鑒別診斷。用1mg/h的地塞米松連續靜脈滴注，從上午11時到下午3時，持續滴注4h;正常人或單純性肥胖者的血中F都能很快被抑制到低于3μg/dl，并保持抑制到次晨9時，而庫欣綜合征病人血中的F可下降到超過基礎值的50%，但卻很快出現“脫逸”現象，次晨9時的血中F值超過10g/dl。異位ACTH綜合征及腎上腺自主分泌性腺瘤患者，在靜脈法地塞米松抑制試驗中不被抑制。到目前為止的研究，尚未能把輕度(或早期)庫欣與肥胖壓抑患者(假庫欣)鑒別出來，也未能證明該試驗方法是否比傳統的、既簡單又廉價的午夜1mg法地塞米松抑制試驗更有診斷價值。
1.X線檢查
(1)蝶鞍平片法或分層攝片法：由于庫欣病患者的垂體腫瘤較小，平片法結果大多陰性，用蝶鞍分層片法部分病人僅有輕度的異常改變，且敏感度差，準確性不大。但如發現蝶鞍增大，有助于垂體瘤的診斷。
(2)腎上腺X線法：對腎上腺占位性病變的定位有幫助，但不能鑒別結節性增生與腺瘤。
2.CT檢查 由于CT掃描的每1層約10mm，對于直徑>10mm的垂體腺瘤，CT的分辨率良好，但對直徑<10mm的垂體微腺瘤，CT有可能遺漏，陽性率可達60%。所以CT。未發現垂體瘤者，不能排除微腺瘤的可能。
對腎上腺增生與腺瘤的檢查，CT的作用大，分辨率好，因為腎上腺腺瘤的直徑往往>2cm。
注意：CT檢查，要注射造影劑，為了防止變態反應，一般都給予10mg地塞米松;CT檢查要安排在大劑量的地塞米松抑制試驗以后，否則要間隔7天以上再做大劑量的地塞米松抑制試驗。
3.磁共振(MRI)檢查 對庫欣病，MRI是首選方法，與CT相比可較好地分辨下丘腦垂體及鞍旁結構(海綿竇、垂體柄和視交叉)，但對直徑<5mm的腫瘤，分辨率仍僅為50%。
4.B超 對腎上腺增生與腺瘤好，屬無創傷檢查，方便、價廉、較準確。常用來與MRI，CT一起作庫欣綜合征的定位診斷。
5.其他
(1)131Ⅰ-α-碘化膽固醇腎上腺掃描：能顯示腎上腺腺瘤的部位和功能;腺瘤側濃集，對側往往不顯影，圖像不如CT清晰。
(2)巖下竇ACTH測定(IPSS)：做選擇性靜脈取血，測ACTH。若病人經生化檢查為庫欣病，而CT等掃描為陰性，可做此檢查。
從巖下竇(垂體的主要靜脈流出通道)、頸靜脈球及其他部位取血測ACTH，與末梢血中的ACTH比較：庫欣病患者患側巖下竇的血中ACTH與末梢血中ACTH的比值多≥2∶1;異位ACTH綜合征測巖下竇的血與末梢血中的ACTH不會有梯度改變(一般≤1.5∶1);若一側巖下竇血中ACTH的水平與對側相比≥1.4，說明垂體腺瘤局限于這一側。另外選擇性靜脈取血查ACTH，還可判定可疑腫瘤部位是否有異位的ACTH分泌。
雙側巖下竇取血(IPSS)如結合CRH試驗，可使診斷的精確性達到100%。Finding等認為，垂體性庫欣病患者，其巖下竇與外周血中基礎ACTH之比為11.7±4.4，在應用CRH后可增至50.8士18.3，而在異位ACTH綜合征病人中，IPSS與外周血中基礎ACTH之比為1.2士0.1，應用CRH后無變化。這在區分隱性ACIH綜合征患者時特別需要。