庫欣綜合征別名：皮質醇增多癥

一、手術療法
1.垂體腫瘤摘除 適用于由垂體腫瘤所致的雙側腎上腺皮質增生，尤其伴有視神經受壓癥狀的病例更為適宜。但手術常不能徹底切除腫瘤，并可影響垂體其它的內分泌功能。如手術切除不徹底或不能切除者，可作垂體放射治療。如出現垂體功能不足者應補充必要量的激素。由垂體微腺瘤引起的雙側腎上腺皮質增生可通過鼻腔經蝶骨借助于顯微外科技術作選擇性垂體微腺瘤切除。手術創傷小，不影響垂體功能，而且屬病因治療，故效果好。此法已被廣泛采用。如微腺瘤切除不徹底，則術后病情不緩解;如微腺瘤為下丘腦依賴性的，術后可能會復發。
2.腎上腺皮質腫瘤摘除 適用于腎上腺皮質腺瘤及腎上腺皮質腺癌。如能明確定位，可經患側第11肋間切口進行。如不能明確定位，則需經腹部或背部切口探查雙側腎上腺。腎上腺皮質腺瘤摘除術較簡單，但腎上腺皮質腺癌者常不能達到根治。由于腫瘤以外的正常腎上腺呈萎縮狀態，故術前、術后均應補充皮質激素。術后尚可肌注ACTH20r/d，共2周，以促進萎縮的皮質功能恢復。術后激素的維持需達3個月以上，然后再逐步減量至停服。
3.雙側腎上腺摘除 適用于雙側腎上腺皮質增生病例。其方法有
①雙側腎上腺全切除：優點是控制病情迅速，并可避免復發;缺點是術后要終身補充皮質激素，術后易發生Nelson癥(垂體腫瘤+色素沉著)。
②一側腎上腺全切除，另一側腎上腺次全切除：由于右側腎上腺緊貼下腔靜脈，如有殘留腎上腺增生復發，再次手術十分困難，故一般作右側腎上腺全切除。左側殘留腎上腺應占全部腎上腺重量的5%左右。殘留過多，則復發率高。殘留過少或殘留腎上腺組織血供損傷，則出現腎上腺皮質功能不全或Nelson癥。故術中應注意勿損傷其血供。由于腎上腺血供是呈梳狀通向其邊緣，故殘留的組織應是邊緣的一小片組織。有的作者采用一側腎上腺全切除加垂體放療，但常無效或有復發。
在作腎上腺手術時，應注意以下幾點：
①切口的選擇：可經第11肋間切口進行，但術中需更換體位，部分腎上腺皮質腺瘤病人誤診為腎上腺皮質增生時，則發生困難。病人肥胖，經腹部探查雙側腎上腺較困難。比較合適的是病人全麻下取俯臥位，經背部八字切口(Nagamatsu切口，或經第11肋切口探查。一般先探查右側，如發現右側腎上腺增生(雙側腎上腺增生)或萎縮(左側腎上腺皮質腺瘤)，則需再探查左側腎上腺。如發現右側腎上腺皮質腺瘤則可作腺瘤摘除，不需再探查左側。巨大的腎上腺腺癌可選用胸腹連合切口進行手術。
②皮質激素的補充：皮質醇癥患者體內皮質醇分泌處于一高水平，術后皮質醇水平驟降易導致急性腎上腺皮質功能不足所致的危象。其臨床表現為休克、心率快、呼吸急促、紫紺、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、高熱、昏迷甚至死亡。故于術前、術中和術后均應補充皮質激素以預防。一旦危象發生，應快速靜脈補充皮質激素，糾正水電解質紊亂以及對癥處理。情緒波動、感染以及某些手術并發癥可誘發危象發生，并有時會混淆診斷(如氣胸、出血等)，應予注意避免發生。
以上補充的皮質激素量雖已超過正常生理分泌量，但由于術前患者皮質醇分泌處于一很高水平，故部分病例仍可發生危象。由于術后危象大多發生于手術后2天之內，故我院于術日及術后2天再靜脈補充氫化可的松100～200mg/d， 從而使危象的發生大大減少。如疑有危象或有手術并發癥，均應加大皮質激素用量。皮質激素的長期維持量是醋酸可的松25～37.5mg/d(為正常生理需要量)。腺瘤患者一般需維持3～6個月后停藥，雙側腎上腺全切除者需終生服藥。如病人有其它疾病、感染及拔牙等手術時，應增大激素用量。如有腹瀉及不能進食時，應改成肌注用藥。病人應隨身攜帶診斷書，隨時供醫生參考。腎上腺腺瘤及腎上腺大部切除患者在病情穩定后可逐步停藥。停藥前如需測定體內皮質醇分泌水平，可停服醋酸可的松，改服氟美松(0.75mg氟美松相當于25mg醋酸可的松)1～2周，再測24小時尿17羥、17酮的排出量。因氟美松不影響尿中17羥、17酮類固醇的測定，故所測得的17羥、17酮類固醇表示體內皮質醇的分泌水平。如已接近正常，則可逐步減量停藥。如水平極低，則仍繼續改服醋酸可的松維持。有作者報道將切除的腎上腺切成小塊，埋植在縫匠肌或腸系膜中治療手術后腎上腺皮質功能低下，獲得一定療效。經放射性核素標記膽固醇掃描證明移植區確有放射性濃集，尿17-羥類固醇排出量也有升高，部分病例可停服或減少皮質激素的維持量。如有皮質功能亢進者，可局部作一較小手術切除之。由于腎上腺動脈細小，帶血管的自體腎上腺移植有一定困難。
③Nelson癥的處理：腎上腺全切除后，垂體原有的腺瘤或微腺瘤可繼續增大，壓迫視神經，引起視力障礙。垂體分泌的促黑色素激素引起全身皮膚粘膜色素沉著，甚至呈古銅色。垂體腺瘤摘除術可以挽救視力，垂體局部放療可以抑制腫瘤的生長。中醫中藥對緩解色素沉著也有一定療效。
二、非手術療法
1.垂體放射治療 有20%病例可獲持久療效。但大多數病例療效差且易復發，故 一般不作首選。垂體放療前必須確定腎上腺無腫瘤。
皮質激素常規補充方案
氫化可的松(靜脈)醋酸可的松(肌肉) 醋酸可的松(口服)
術前2天 5 0mg，8小時1次
術后第1天(手術日) 100mg，(術中) 50mg，8小時1次
術后第2天 　50mg，8小時1次
術后第3天 　50mg，8小時1次
術后第4～5天 　50mg，8小時1次
術后第6天 　25mg，8小時1次
術后第7天 　　25mg，每日3次
術后第8～9天 　　25mg，每日2次
術后第10天起　　12.5mg，每日3次
2.藥物治療 副作用大，療效不肯定。主要適用于無法切除的腎上腺皮質腺癌病例。
①二氯二苯二氯乙烷(O，P′DDD，dichlorodiphenyldichloroethane)：可使腎上腺皮質網狀帶和束狀帶細胞壞死。適用于已轉移和無法根治的功能性或無功能性的皮質癌。但有嚴重的胃腸道和神經系統的副作用，并可導致急性腎上腺皮質功能不足。治療劑量4～12g/d，從小劑量開始漸增到維持量，并根據病人忍受力和皮質功能情況調節。
②甲吡酮(metyrapone，Su4885)：是11β-羥化酶抑制劑?？梢种?1-去氧皮質醇轉化為皮質醇、11-去氧皮質酮轉化為皮質酮，從而使皮質醇合成減少。副作用小，主要為消化道反應。但作用暫時，只能起緩解癥狀的作用。一旦皮質醇分泌減少刺激ACTH的分泌，可克服其阻斷作用。
③氨基導眠能(aminoglutethimide)：可抑制膽固醇合成孕烯醇酮。輕型腎上腺皮質增生癥服1～1.5g/d，嚴重者1.5～2g/d可控制癥狀。但需密切隨訪皮質激素水平，必要時應補充小劑量的糖皮質激素和鹽皮質激素，以免發生腎上腺皮質功能不足現象。
④賽庚啶(cyproheptadine)：是血清素(serotonin)的競爭劑，而血清素可興奮丘腦-垂體軸而釋放ACTH，故賽庚啶可抑制垂體分泌ACTH。適用于雙側腎上腺增生病例的治療。劑量由8mg/d逐漸增加到24mg/d。在雙側腎上腺全切除或次全切除術后皮質功能不足的情況下，一方面補充皮質激素，一方面服用賽庚啶能減少垂體瘤的發生機會。其它尚報告溴隱亭、腈環氧雄烷(trilostane)等藥物亦有一定療效。
理想的治療應達到：
①糾正高皮質醇血癥，使之達正常水平，既不過高也不過低;
②解除造成高皮質醇血癥的原發病因。病因不同，庫欣綜合征的治療方法有不同的選擇。
1.庫欣病 腎上腺切除術是庫欣病治療的比較古老的方法。早期國外多采用雙側腎上腺全切術，可明確解除高皮質醇血癥的各種臨床表現，但術后出現腎上腺皮質功能低下，需終生補充腎上腺皮質激素。手術危險性較大，手術死亡率較高。另外，本法并未解決垂體ACTH分泌亢進的問題，相反，約有8%～40%的病人術后會出現Nelson綜合征，即：垂體瘤增大，血ACTH水平明顯升高及嚴重的皮膚黏膜色素沉著。無Nelson綜合征的患者血ACTH濃度也會顯著升高，并有不同程度的色素沉著。我國過去多采用腎上腺次全切除術，即一側全切，另一側大部切除。此法曾使不少病人的病情得到不同程度的緩解，但切多切少很難掌握，因而術后仍會有相當多患者出現腎上腺皮質功能低下或庫欣病復發。腎上腺次全切加垂體放療可以使療效有所改善，但難以解決根本問題。雙腎上腺全切術加腎上腺自體移植術在國內報道較多，有程度不等的效果，但遠期療效不肯定，移植的腎上腺組織成活率低。
垂體瘤手術開始于Cushing本人，為經額垂體瘤手術，已有60多年歷史。但經額手術困難大，風險多，無法切除鞍內腫瘤，所以未獲推廣。20世紀70年代初，Hardy開創了在手術顯微鏡的幫助下，行經鼻經蝶竇垂體瘤摘除術，取得了滿意的療效。此法很快獲得推廣。近20余年來在先進國家已成為庫欣病治療的首選。開始報道的是垂體瘤選擇性摘除術，由于療效不滿意，決定擴大切除范圍?，F一般認為除了找到并切除垂體瘤外，還應將腺垂體葉切除3/4～4/5。術后血皮質醇應降至正常以下。根據世界上若干中心較大系列的報道，本法治療庫欣病的治愈率在80%以上，術后復發率約在10%左右，多數患者術后出現一過性的垂體-腎上腺功能低下。出現低下者的復發率遠低于術后腎上腺皮質功能正常者。常見的手術并發癥為一過性尿崩癥、腦脊液鼻漏、出血等，發生率不高，極少有因手術引起死亡者。北京協和醫院于20世紀70年代后期首先將本法引進國內，并作了若干改進，至今已積累了300例以上的經驗，目前，手術治愈率、并發癥發生率等均已達到了國際先進水平?，F在國內已有不少醫院能開展這一手術。對于手術效果不好或術后復發的病例，可進行再次經蝶竇垂體手術，也可加垂體放療或藥物治療，或腎上腺手術。北京協和醫院對這類術后效果不好或復發病人進行垂體放療，有80%的病人獲得了滿意的效果。
垂體放療對于庫欣病是一種重要的輔助治療。60Co或直線加速器均有一定效果。約有50%～80%的病人出現緩解，出現療效的時間在放療后6個月至數年不等，多數在2年之內。如果放射治療時設計一種特制的頭部模型，使定位更為準確，改2個放射野為3個放射野，則可明顯改善垂體瘤放療的效果。近年來有人應用γ刀或X刀于垂體瘤，由于經驗尚不多，至今未見大宗的病例報道。英國有些專家把垂體放療列為首選之一，尤其是對兒童患者。
藥物治療對于庫欣綜合征(包括庫欣病)也是一種輔助治療，主要用于手術前的準備。手術后療效不滿意時用藥物可達到暫時的病情緩解。藥物有兩類，一類針對腎上腺皮質，通過對皮質醇生物合成中若干酶的抑制以減少皮質醇的合成。另一類針對下丘腦-垂體。
表中所列各藥物中除賽庚啶外均作用于腎上腺皮質，抑制皮質醇的合成酶，用藥后有可能出現腎上腺皮質功能不全，對此，可以通過補充地塞米松和將藥物減量來克服。米托坦對腎上腺皮質細胞有直接破壞作用，因而作用持久，被稱為“藥物性腎上腺切除”，適用于各種病因的庫欣綜合征，尤其適用于腎上腺皮質癌的治療。其他藥物對皮質醇合成酶的抑制都是短暫的，停藥后，血皮質醇水平很快上升。由于用藥后庫欣病患者的ACTH分泌明顯增加，ACTH對皮質醇分泌的促進作用會抵消物對皮質醇的抑制作用，從而使藥物不再有效。國內可以生產的是氨魯米特(氨基導眠能)和酮康唑。前者用得比較多，后者因對肝功能的影響較大，個別可出現急性肝黃萎縮而用得少。賽庚啶國內也易獲得，但療效不肯定。
總之，庫欣病治療由于經鼻經蝶竇垂體顯微手術的開展而取得了巨大進步，但仍然存在很多問題，有些病人治療相當困難，需要因人而異，采取多種方法綜合治療，以提高療效，提高病人的生活質量。
2.異位ACTH綜合征 手術切除異位分泌ACTH的腫瘤可達很好的效果。凡體積小，惡性程度低的異位ACTH瘤，如支氣管類癌手術切除可獲得痊愈。即使局部有淋巴結轉移，切除這些淋巴結，加局部放療，療效仍良好。若腫瘤較大，和周圍粘連緊密，也應將原發腫瘤盡量切除，術后加局部放療，可獲得庫欣綜合征的緩解，延長病人壽命。如腫瘤已無法切除，或已有遠處轉移，或高度懷疑異位ACTH綜合征，但找不到ACTH分泌瘤，則應考慮做腎上腺切除術，以緩解嚴重威脅病人生命的高皮質醇血癥。針對皮質醇合成的藥物治療對降低皮質醇也有幫助。
3.腎上腺皮質腺瘤 將腺瘤摘除，并保留已經萎縮的腺瘤外腎上腺，即可達到治愈的目的。手術一般采用腰部切口入路。近年來，有人報道用腹腔鏡方法。腹腔鏡方法創傷小，術后恢復快，但技術要求比較高。腔鏡可經腹腔或經腹膜后2種辦法。凡有腹部手術史或心肺功能差者，腹膜后腹腔鏡更適合。腎上腺皮質腺瘤一般為單側，尚未見術后有復發的病例。腺瘤摘除后患者會有一過性的腎上腺皮質功能低下，需補充小量糖皮質激素，約半年至1年可逐漸撤去。由于腎上腺皮質激素水平突然下降，即使已補充生理量的糖皮質激素，患者在頭幾個月內仍然有乏力、食欲減退、惡心、關節肌肉疼痛等不適。極個別病人雙側都有腎上腺腺瘤，應予注意。
4.腎上腺皮質腺癌 早期診斷，爭取在遠處轉移前將腫瘤切除，可獲得良好的效果。如已有遠處轉移，手術切除原發腫瘤的效果顯然不佳。藥物治療中首選為米托坦。腎上腺皮質腺癌惡性程度較高，腫瘤體積大，周圍浸潤比較嚴重，常常在早期即有重要臟器(如肝、肺、腦)轉移，因而總的預后不好。
5.腎上腺大結節增生 一般應做雙側腎上腺切除術，術后長期用糖皮質激素替代治療。也有人報道切除一側腎上腺也有效。
(二)預后
持續地糖皮質醇分泌過多將引起心腦血管病、血栓栓塞、感染等嚴重并發癥，其中心力衰竭發生率27%，腦血管意外發生率13%。高血壓的嚴重程度不一，50%以上患者舒張壓超過13.3kPa(100mmHg)。病程長者，高血壓的發生率增加，其嚴重程度亦成比例增加。長期高血壓可導致心、腎、視網膜的變化，如不進行病因及抗高血壓治療，40%死于心血管并發癥。在經過適當治療后，血壓可下降或恢復正常。久病者常伴腎小動脈硬化，因而治療后血壓仍不能降至正常。異源性ACTH綜合征或腎上腺癌已轉移者則預后極差。