葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥別名：蠶豆黃

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥

(一)發病原因
1.G-6-PD及其生化變異型 “正常”酶稱之為G-6-PD B，G-6-PD缺乏癥是由于編碼G-6-PD氨基酸序列的G-6-PD結構基因異常所致。部分純化殘存酶的詳細的生化研究提示它們之間存在異質性，這些異常的酶即為G-6-PD生化變異型。1966年，世界衛生組織(WHO)在日內瓦召開的國際會議上對G-6-PD變異型的命名、分型標準及方法作了統一規定。G-6-PD的定型主要根據電泳速率及酶動力學特征參數，諸如酶活性、電泳速率、6-磷酸葡萄糖(G6P)和輔酶Ⅱ(NADP)的米氏常數(KM)，底物同類物(去氧G6P、磷酸半乳糖、脫氨NADP、輔酶Ⅰ)利用率、熱穩定性、最適pH，但最低限度需要下列5項：①酶活性;②電泳速度;③G-6-PD米氏常數;④去氧G6P的相對利甩率;⑤熱穩定性。目前，國際上現已報道的G-6-PD變異型有400余種，其中約300種是按WHO推薦的標準方法進行鑒定的，還有大約100種變異型是采用其他方法鑒定的。根據這些變異型的酶活性和臨床意義分為5大類：第1類變異型活性非常低(低于正常的10%)伴有終身溶血性貧血;第2類變異型，盡管體外活性非常低，但不伴有慢性溶血，只有在某些特殊情況下才會發生溶血，這1類型是常見的類型如G-6-PD地中海(Mediterranean)型;第3類變異型其酶活性為正常的10%～60%，只有在服用某些藥物或感染時才會發生溶血;第4類變異型是由于不改變酶的功能活性的突變所致;第5類變異型其酶的活性是增高的。第4和第5類沒有臨床意義。在中國人中已在香港、臺灣和海外華僑中發現12種，杜傳書等在廣東、海南、貴州、四川、貴陽、云南等省發現35種，其中12種為世界上的新類型。國人變異型主要屬于第2和第3類變異型。
2.遺傳形式 G-6-PD基因定位于X q28，G-6-PD缺乏為性連鎖的不完全顯性遺傳。因此，帶有變異基因的男性會發病，該異?；虿粫䦶母赣H遺傳給兒子，只會從母親遺傳給兒子。在女性，每個細胞中兩條X染色體中僅只有一條是有活性的。女性G-6-PD缺乏雜合子有兩個紅細胞群，G-6-PD缺乏細胞和正常細胞。G-6-PD缺乏細胞與正常細胞的比例變化很大。一些雜合子女性表現為完全正常，另一些則表現為完全異常。G-6-PD雜合子表現的這種顯著變異性是X染色體失活過程的某些特性的結果。因為X染色體失活是隨機的，有時更多的父本X染色體是活化的細胞克隆有增殖優勢。在X染色體失活和成熟期間經過許多代細胞，即使某一種克隆比另一種只有很小的選擇生長優勢就會導致正常和缺失細胞數之間顯著的差異，因而，在女性雜合子外周血中G-6-PD缺失紅細胞與正常紅細胞之比的這種顯著性差異就會導致其臨床表現各異。
3.分子生物學 1986年，Persico、Martlni等分別用不同的方法成功地克隆出人G-6-PD基因，并獲得了cDNA序列，從而使G-6-PD的研究深入到基因水平，使人們能從基因水平去探討G-6-PD缺乏的蛋白質一級結構改變。1991年Ellson等測定了人G-6-PD基因組全順序。
G-6-PD基因長約18kb，由13個外顯子和12個內含子組成，編碼一個由515個氨基酸組成G-6-PD蛋白質。近年來，應用克隆G-6-PD基因技術或PCR聯合直接序列分析已鑒定出120余種遺傳學變異型，其中除3例為核苷酸缺失外，余均為單個或多個堿基置換，G-6-PD基因是一個看家基因(homekeeping gene)，因此對生存可能是必需的，導致G-6-PD活性完全喪失的突變(如缺失或無義突變)可能是致死的，除外顯子1、3、13外都已發現點突變。中國人中已發現15種點突變，現有研究證實不同地域、不同民族患者中50%以上為1376G→T和1388G→A。引起非球形細胞溶血性貧血的突變集中的在酶的羥基末端，第362～446個氨基酸的片段，而大部分導致其他疾病的突變則集中在酶的氨基末端。最讓人感興趣的是G-6-PD A-的突變。A-具有遺傳異質性，它在2個部位發生了堿基置換，其中一個是376A→G，另一個可以是202G→A，680G→A或968T→C，A-在美國黑人中的頻率為12%，另一種在非洲人中常見的變異型為G-6-PD A，在美國黑人中的頻率為20%，G-6-PD A的突變為376A→G，正是G-6-PD A-中一定有的一個突變。因此，Beutler等認為G-6-PD A-出現是從G-6-PDB(野生型)→G-6-PD A→G-6-PDA-，由于自然選擇(惡性瘧疾)A-的高頻率得以保存下來。
按傳統生化分類方法分為同一個G-6-PD生化變異型有可能是不同的基因突變所致即其實質是不同的基因變異型。如G-6-PD(-)有3種類型的基因突變：
①202G→A，376A→G;
②680G→T，376A→G;
③968T→G，376A→G。以前認為有一些是不同的生化變異型，其實質是同一堿基突變所致。如G-6-PD生化變異型Kaiping、Anant、Dhon、Petrieh-like、Sappoto-like均為1388G→A突變(463 Arg→His)。
4.目前認為服用氧化性藥物(如伯氨喹啉)誘發溶血的機制為：G-6-PD是紅細胞葡萄糖磷酸戊糖旁路代謝中所必需的脫氫酶，它使6-磷酸葡萄糖釋出H+，從而使輔酶Ⅱ(NADP)還原成還原型輔酶Ⅱ(NADPH)，NAGPH是紅細胞內抗氧化的重要物質，它能使紅細胞細胞內的氧化型谷膀甘肽(GSSG)還原成還原新?a href="http://xbk.39.net/xbk/9b445.html" target="_blank" class=blue>入贅孰?GSH)和維持過氧化氫酶(catalase，Cat)的活性。Cat是過氧化氫(H2O2)換云成水的還原酶。GSH的主要作用是：
①保護紅細胞內含硫清基(-SH)的血紅蛋白、酶蛋白和膜蛋白的完整性，避免H2O2對含-SH基物質的氧化。
②與谷胱甘肽過氧化氫(GSHpx)共使H2O2還原成水，G-6-PD缺乏時，NADPH生成不足，Cat和GSH減少。因此，當機體受到氧化物侵害時氧化作用產生的H2O2不能被及時還原成水，過多的H2O2作用于含-SH基的血紅蛋白、膜蛋白和酶蛋白致血紅蛋白和膜蛋白均發生氧化損傷。血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白和變形珠蛋白小體(Heinz body)的生成，紅細胞膜的過氧損傷則致膜脂質和膜蛋巰基的氧化，上述作用最終造成會細胞的氧化損傷和溶血。溶血過程呈自限性，因新生的紅細胞G-6-PD活性較高，對氧化劑藥物有較強的“抵抗性”，當衰老紅細胞酶活性過低而被破壞后，新生紅細胞即代償性增加，故不再發生溶血，蠶豆誘發溶血的機理未明，蠶豆浸液中含有多巴、多巴胺、蠶豆嘧啶類、異脲咪等類似氧化劑物質，可能與蠶豆病的發病有關，但很多G-6-PD缺乏者在進食蠶豆后并不一定發病，故認為還有其他因素參與，尚有待進一步研究。
(二)發病機制
G-6-PD活性隨著細胞老化呈指數性減低。正常酶(G-6-PD B)體內半衰期為62天。網織紅細胞是混合細胞群活性的2倍，而老化細胞只有一半的活性。G-6-PD A-的活性在網織紅細胞是正常的，但它爾后迅速減低，半衰期僅為13天。G-6-PD Mediterranean型的不穩定性甚至更顯著，半衰期只有幾個小時。
G-6-PD缺乏紅細胞的未成熟破壞的確切機制尚未完全明了，不同的溶血綜合征其機制可能不同。早年認為主要與紅細胞還原型谷胱甘肽(GSH)降低有關。紅細胞內外的過氧化產物被谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPX)還原而解毒，同時消耗GSH，GSH被氧化為氧化型谷胱甘肽(GSSG)或與血紅蛋白的半胱氨酸結合形成混合二硫化合物(GSS-Hb)。在正常紅細胞，GSSG及GSS-Hb立即在還原型輔酶Ⅱ(NADPH)參與下，被谷胱甘肽還原酶(GR)還原成GSH作為補充。G-6-PD缺乏紅細胞的GSH被消耗后，不能得到充足的NADPH以還原GSSG及GSS-Hb，GSH得不到補充，GSH含量迅速下降，形成惡性降低，結果是GSSG和GSS-Hb在紅細胞內蓄積，變性形成Heinz小體，使紅細胞可塑性、變形性降低，在經脾竇時，紅細胞不易變形而被阻留破壞。近年來越來越多的研究提示，G-6-PD缺乏癥紅細胞溶血與紅細胞過氧化損傷有關。在血循環中的紅細胞處于高氧環境中，紅細胞膜一直處于細胞內外過氧化物包圍中，在紅細胞內，氧合血紅蛋白不斷轉變為高鐵血紅蛋白，此過程伴有超氧陰離子的產生。為對抗各種外在和內在的過氧化物損傷，紅細胞具有一系列抗氧化損害的保護機制，包括過氧化氫酶(Cat)、過氧化物酶(GSHPX)、超氧化物歧化酶(SOD)、GSH等，若這些自然保護機制有缺陷或活化的有害氧衍生物過多，血紅蛋白和紅細胞膜都將受到過氧化損害，并可造成不可逆損傷，導致紅細胞破壞，發生溶血?，F在認為，G-6-PD缺乏癥紅細胞內不斷形成的過氧化物易傷性增高，其根本原因在于NADPH生成不足，并由此而導致GSH生成低下，功能性地缺乏Cat和GSHPX，抗氧化功能障礙，氧化易傷性增高。