嗜鉻細胞瘤別名：副神經節瘤

嗜鉻細胞瘤

(一)發病原因
嗜鉻細胞瘤位于腎上腺者占80%～90%，且多為一側性;腎上腺外的瘤主要位于腹膜外、腹主動脈旁(占10%～15%)，少數位于腎門、肝門、膀胱、直腸后等特殊部位。多良性，惡性者占10%。與大部分腫瘤一樣，散發型嗜鉻細胞瘤的病因仍不清楚。家族型嗜鉻細胞瘤則與遺傳有關。有報道在多發性內分泌腺瘤病(MEN-2A，MEN-2B)中的嗜鉻細胞瘤有1號染色體短臂的缺失，也有人發現以上兩者均有10號染色體REI原癌基因的種系(germ-line)突變，MEN2A表現為RET10號外顯子的突變，此突變可以編碼細胞外蛋白質配體結合區域的半胱氨酸殘基，從而影響細胞表面的酪氨酸激酶受體，而MEN-2B則有10號染色體RETB原癌基因突變，該突變影響細胞內蛋白質結合區域的酪氨酸激酶催化部位。酪氨酸激酶與細胞生長和變異的調節有關。從而導致易感人群發病。von Hippel-Lindau綜合征中的嗜鉻細胞瘤，基因損害存在于3p25～26的VHL基因(又稱腫瘤抑制基因)，突變多種多樣，3個外顯子(1，2，3號外顯子)均可發生突變，可表現為無義突變、錯義突變、移碼突變或缺失突變等，嗜鉻細胞瘤與其錯義突變有關;當基因發生突變時，細胞生長失去控制而形成腫瘤。VHL基因生殖細胞系突變決定VHL家族的腫瘤易感素質及發病情況，而VHL基因的體細胞系突變則與所發生的腫瘤的惡性傾向有關。在多發性神經纖維瘤(Ⅰ型和Ⅱ型)中，嗜鉻細胞瘤只與Ⅰ型有關，其基本的基因損害為17號染色體的RFl基因的失活性突變。此基因也是一個腫瘤抑制基因，其失去表達后，可導致嗜鉻細胞瘤及其他腫瘤的發生。
(二)發病機制
1.病理學 嗜鉻細胞瘤來源于交感神經系統的嗜鉻組織，分為散發型和家族型兩大類。散發型嗜鉻細胞瘤常為單個，80%～85%的腫瘤位于腎上腺內，右側略多于左側，少部分腫瘤位于腎上腺以外的嗜鉻組織。家族型嗜鉻細胞瘤常為多發性，也多位于腎上腺內，可累及雙側腎上腺，腎上腺外少見。在兒童患者中，腎上腺外和雙側腎上腺的嗜鉻細胞瘤的發病率較高。腎上腺內的嗜鉻細胞瘤直徑常小于10cm。多為3～5cm，平均重量10g左右，大的腫瘤偶爾可超過1000g。腫瘤多為圓形或橢圓形，極少數為啞鈴型;瘤體切面為灰色或棕褐色，或雜色相間，常有出血、壞死，囊性變或鈣化，光鏡下可見腫瘤由較大的，多角形的嗜鉻細胞組成，在電子顯微鏡下可見細胞核周圍有密集的富含腎上腺素和去甲腎上腺素的嗜鉻顆粒。惡性嗜鉻細胞瘤的直徑較良性腫瘤大，在形態學上二者無明顯差異，惡性者可有包膜的浸潤，血管內可有瘤栓形成，但單憑顯微鏡所見很難鑒別，主要是觀察其有無局部浸潤和遠處轉移。轉移的主要部位常為肝臟，骨骼，淋巴結和肺部。家族性嗜鉻細胞瘤常為雙側多小結，多中心性病變，其惡性的發生率和復發率較散發型嗜鉻細胞瘤高。
腎上腺外嗜鉻細胞瘤(或稱副神經節瘤)占散發型嗜鉻細胞瘤的15%～20%，腎上腺外的腫瘤直徑常小于5cm，重量在20～40g之間。腫瘤可在交感神經節內或節外，與腎上腺外嗜鉻組織的解剖分布一致;大部分在腹部，可位于腹膜后腹主動脈前、左右腰椎旁間隙、腸系膜下動脈開口處、主動脈旁的嗜鉻體(Zuckerkandl器)，還可見于頸動脈體、頸靜脈竇、腎上極、腎門、肝門、肝及下腔靜脈之間、腹腔神經叢、近胰頭處、髂窩或近髂窩血管處、卵巢內、膀胱內、直腸后等處;胸部的腫瘤常位于縱隔后交感神經干上，也可位于心包或心臟;馬尾及其他部位的腫瘤罕見。約20%腎上腺外嗜鉻細胞瘤是多發的。腎上腺外嗜鉻細胞瘤惡性的發生率較大，表現為腫瘤切除后的復發和遠處轉移。腎上腺外嗜鉻細胞瘤有多發、多病灶特點，要注意仔細查找，以防遺漏。
和其他內分泌腺腫瘤一樣，腎上腺髓質腫瘤的病理診斷不能單靠形態表現，除激素測定和臨床表現外，必須重視腫瘤細胞的生物學行為(激素合成、分泌和浸潤能力)的評價。
在激素合成和分泌能力方面，用免疫組化方法可從瘤細胞中鑒定出如下激素：腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、血清素、乙酰膽堿、腦啡肽、CGRP、CRH、VIP、PACAP、ANP、AM、SS、神經肽Y、P物質、甘丙素等。一般腎上腺髓質的嗜鉻細胞瘤的多激素分泌特點較腎上腺外者明顯。
在遺傳方面，散發性嗜鉻細胞瘤的遺傳標志不明，而家族性者(如MEN 2A型)多有明顯的基因缺陷。最近的研究顯示，嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤具有共同的染色體缺陷，用基因組比較雜交法發現兩者的拷貝數變化很相似，兩種腫瘤都存在1 cen-p3l(82%)及11q22-25(41%)等的丟失及其他改變。在組織病理形態學方面，單純的細胞形態提供的診斷依據，特別是鑒別良惡性的依據是有限的，必須用免疫組織化學來協助鑒別。腫瘤細胞呈鉻粒素、Leu7、S-100蛋白陽性反應僅說明其為神經外胚胎層來源，不能鑒別其良惡性。有時在細胞的生長、浸潤行為模棱兩可、確診有困難時，可借助流式細胞儀診斷。如仍困難，則需依賴于臨床的長期追蹤觀察。
本病的一般組織病理學診斷原則和方法可參照全美病理醫師學院癌癥委員會公布的診斷草案進行。
腎上腺髓質增生主要指嗜鉻細胞的數目增多，按腎上腺髓質/皮質厚度比值計，如>1∶10認為可能有髓質增生。腎上腺髓質增生可為單純性或伴有MEN-Ⅱ.單純性腎上腺髓質增生大部分表現為雙側腎上腺髓質增生，少數為單側增生。有報道維生素D3通過其促進有絲分裂的作用而使腎上腺髓質嗜鉻細胞數量增加。另外，21-羥化酶缺陷者除有腎上腺皮質增生外，同時有腎上腺髓質功能減退和髓質增生。腎上腺髓質增生的臨床表現與嗜鉻細胞瘤相似，有陣發性高血壓和發作性高血壓危象，血、尿兒茶酚胺及其代謝產物水平均可增高，但B超、CT及MRI不能發現腎上腺腫塊，131Ⅰ-MIBG可以表現為雙側或一側(增生側)腎上腺髓質攝取MIBG的量增多，確診依靠病理學檢查，病理改變為多發性結節性增生或彌漫性增生。手術治療后血壓可恢復正常。
一些免疫組化指標可用來判斷腫瘤細胞的生物學行為。例如，單克隆抗體MIBl陽性細胞率在良惡性嗜鉻細胞瘤中的差別很大，腎上腺的良性腫瘤細胞的MIBl陽性率低(0.81%)、惡性時高(3.30%);在腎上腺外，這種差別更明顯(0.44%vs5.1%)，故當MIB陽性細胞率>2%時，要高度疑為惡性嗜鉻細胞瘤。
2.生化改變
(1)兒茶酚胺的合成、儲存和釋放：在嗜鉻細胞瘤瘤細胞內的兒茶酚胺的合成和釋放與正常腎上腺髓質中的嗜鉻細胞不同，但嗜鉻細胞瘤細胞中的嗜鉻顆粒在形態和生理功能上與正常腎上腺髓質內的嗜鉻顆粒完全一致。嗜鉻顆粒內富含腎上腺素和去甲腎上腺素，但二者比例在不同的嗜鉻顆粒內并不相同，由于腎上腺素(E)合成時必須有高濃度的糖皮質激素存在，故除腎上腺內及主動脈旁的嗜鉻體內的腫瘤細胞產生較多的腎上腺素外，其他部位的腫瘤細胞一般僅能合成去甲腎上腺素(NE)，此一特點對腫瘤的定位診斷有一定的幫助?？赡苁怯捎诶野彼崃u化酶的反饋抑制受到損害，兒茶酚胺的合成調節有所改變，腫瘤細胞合成兒茶酚胺的水平或多或少地要較正常的嗜鉻細胞高。而且嗜鉻細胞瘤不像正常的。腎上腺髓質一樣受神經支配，兒茶酚胺的釋放與神經沖動不一致，腫瘤的血流變化、直接加壓、化學和藥物刺激、血管緊張素-2的增加等均可引起腫瘤細胞組織中的兒茶酚胺釋放，但其機制并不十分清楚。
(2)兒茶酚胺的排泄：不同于正常腎上腺髓質中的嗜鉻顆粒(約85%為腎上腺素)，大部分嗜鉻細胞瘤中的嗜鉻顆粒所含的NE較腎上腺素多，因此大部分病人尿中以去甲腎上腺素占優勢。偶可全部是腎上腺素，從而臨床上表現為β受體興奮為主的癥群如心動過速和高代謝狀態，然而除非分別測定尿中的腎上腺素和去甲腎上腺素，大部分病人不可能從臨床特征上來推斷所排泄兒茶酚胺的種類。因其臨床表現不典型，分泌、排泄腎上腺素的嗜鉻細胞瘤診斷較為困難。腫瘤細胞僅合成和分泌腎上腺素(E)的機制未明。苯乙醇胺-N-甲基轉移酶(PNMT)是催化NE轉換為E的惟一限速酶，此類腫瘤細胞表達PNMT量大，與其他類型的嗜鉻細胞瘤比較，PNMT僅在分泌E的腫瘤細胞中表達，并與17α-羥化酶及其受體蛋白一同表達。這提示，控制腎上腺素生成量的PNMT在腎上腺素分泌性嗜鉻細胞瘤細胞呈過度表達，而過度表達的原因是皮質醇和Egr-1含量豐富。
家族型嗜鉻細胞瘤患者腫瘤細胞內含有大量的兒茶酚胺，但血中和尿中的兒茶酚胺和兒茶酚胺代謝產物水平增加很少，特別是在多發性內分泌腺瘤綜合征時，血漿中和尿中的腎上腺素增多僅僅是生化上的改變，一般不引起臨床癥狀，其機制尚不清楚，此時診斷往往非常困難。
腎上腺外嗜鉻細胞瘤除Zuckerkandl器的嗜鉻細胞瘤外典型的僅分泌去甲。腎上腺素，但有報道胸腔內的嗜鉻細胞瘤也可產生腎上腺素。在嗜鉻細胞瘤早期，多巴胺和多巴胺代謝產物如高香草酸(HVA)的排泄常正常，如果尿液中多巴胺和HVA的排泄增加，多提示惡性的可能性較大。
(3)腫瘤大小與兒茶酚胺水平：腫瘤的大小與游離的兒茶酚胺轉化為兒茶酚胺代謝產物的比例有關。小的嗜鉻細胞瘤，腫瘤內的兒茶酚胺的濃度低，但其排出多，故尿中VMA與CA的比例低;反之大的嗜鉻細胞瘤，腫瘤內兒茶酚胺濃度高，但排出少，尿中VMA與兒茶酚胺的比例高。因為小腫瘤排出率高，因此分泌未代謝的兒茶酚胺，具有生物學活性并可產生臨床表現，這類腫瘤往往在很小時即可診斷。相反，對于能儲存較多的兒茶酚胺的腫瘤，在腫瘤內兒茶酚胺即可轉化為其代謝產物，分泌有生物活性的兒茶酚胺少，因此在出現臨床癥狀之前，腫瘤就已經較大。了解CA的合成及代謝過程將幫助我們對CA的生化來源，物質組成及代謝產物有明確的認識。
CA在體內是通過刺激受體而發揮作用的，其相關的腎上腺素能受體分為α、β及DA受體(DAC)，各自又分為α1α2、β1β2及DAC1 DAC2受體。
(4)腫瘤產生的其他物質：嗜鉻細胞瘤除能合成腎上腺素和NE外，也能合成或分泌一些肽類物質，并且這些肽類在循環中的水平也可增高，其中包括促腎上腺皮質激素(ACTH)、促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)、生長激素釋放激素(GHRH)、降鈣素基因相關肽(CGRP)、甲狀旁腺素相關肽(PTHrP)、心鈉素(ANP)、舒血管腸肽(VIP)、神經肽Y物質(NPY)、生長抑素、紅細胞生成素及腎上腺髓質素(AM)、α-MSH等，這些肽類激素合成和分泌增多的機制不明，似乎不是由于神經刺激所致，可能與嗜鉻顆粒分泌通道的反射性活動增加有關。這些肽類激素對臨床表現有何影響也不十分清楚，但有些肽類可以引起特殊的內分泌綜合征，如FTHrP分泌可引起繼發性的高鈣血癥，紅細胞生成素分泌增多導致繼發性紅細胞增多癥。
3.家族型嗜鉻細胞瘤及其相關疾病
(1)多發性內分泌腺瘤綜合征：在多發性內分泌腺瘤Ⅰ型(MEN-1，Wermer綜合征)中，嗜鉻細胞瘤不常見。多發性內分泌腺瘤Ⅱ型(MEN-2A，Sipple綜合征)則包括嗜鉻細胞瘤、甲狀腺髓樣癌和甲狀旁腺瘤;約40%～50%的MEN-2A個體可發生嗜鉻細胞瘤，其來源于腎上腺髓質增生，常為多發性，雙側性的，腫瘤周圍可有增生改變[彌漫性和(或)結節性增生]，腎上腺外嗜鉻細胞瘤罕見;腫瘤分泌的激素主要是腎上腺素，故早期臨床癥狀可不典型，僅有血液或尿生化的改變。多發性內分泌腺瘤Ⅲ型(MEN-2B)由神經節神經瘤表現型(類馬凡體型，多發性黏膜神經瘤)、甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細胞瘤組成，嗜鉻細胞瘤的發病率為40%～50%。
(2)von Hippel-Lindau綜合征(VHL綜合征)：von Hippel-Lindau綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，由視網膜血管瘤、中樞神經血管網狀細胞瘤、腎癌、腎臟和胰腺囊腫及多發囊腺瘤組成。嗜鉻細胞瘤的發生率占10%～20%，常為多發性的，在不同家族中嗜鉻細胞瘤的發病率不同，在某些家族中可高達90%。且其發生往往較早。
本綜合征的病因和發病機制已基本查清，染色體3p25區含有腫瘤抑制基因(tumol supprssor gene，TSG)，由于TSG的突變或缺失可導致血管性腫瘤(良性)、囊腫(肝、腎、胰腺等)和囊腺瘤的形成。約70%的病人可伴有腎透明細胞癌，嗜鉻細胞瘤的外顯率差別很大。但近年來有較多報道指出，本征易合并內淋巴囊腫瘤(endolymphtic sac tumors)是耳鳴和耳聾的重要病因之一。在臨床上，遇到家族性視網膜、腦組織的血管細胞瘤或多發性胰腺囊腫時要想到VHL綜合征可能，但單憑附睪或腎囊腫不能診斷為VHL。對無家族史者，必須在具備兩個或兩個以上的視網膜和(或)腦組織血管網狀細胞瘤時，或在具備一個血管網狀細胞瘤伴一個內臟腫瘤時，才可作出VHL的臨床診斷。確診有賴于TSG基因突變的分子生物學檢查或證明有3p 25區的缺失存在。凡家族成員都必須作DNA或3P 25區缺失的篩查試驗，陽性攜帶者必須接受嚴密的追蹤觀察。
TSG基因(又稱VHL基因)含3個外顯子，編碼兩種mRNA，約20%的病人用Southerm分析可查出有生殖系突變(累及所有細胞)，27%有無義突變或移碼(frameshift)突變，VHL家族成員中陽性檢出率約80%，家族中患嗜鉻細胞瘤者(VHL2型)約占7%～20%，多數VHL 2型家族中的VHL，基因為無義突變，而VHL 1型家族(不患嗜鉻細胞瘤)的VHL基因為完全缺乏或部分缺乏(因終止密碼子提前出現所致)。VHL的臨床不均一性來源于基因缺陷和外顯率的不均一性，有時，還與腫瘤細胞存在嵌合染色體有關。
腎上腺髓質和交感神經系統共同起源于胚胎期的交感神經元細胞，經分化演變而成為交感神經節細胞及嗜鉻細胞，這些細胞的異常分化而形成神經細胞瘤、神經節瘤及PHEO。
(3)多發性神經纖維瘤和其他相關疾?。憾喟l性神經纖維瘤有兩種亞型(Ⅰ型和Ⅱ型)，嗜鉻細胞瘤只與Ⅰ型有關，其發病率在多發性神經纖維瘤的人群中高低不一，1%～50%。在Carney復合征中.常表現為有功能性的腎上腺外的副神經節瘤。另外在Sturge-Weber綜合征中也常伴有嗜鉻細胞瘤。
Yokoyma等用甲氧氯普胺(胃復安)試驗作為可疑患者的激發試驗，用于鑒別腎上腺腫塊的性質。7例嗜鉻細胞瘤病人中，3例陽性，3例陰性，1例假陰性，其敏感性和特異性與24h尿兒茶酚胺測定和MIBG相似，而特異性均為100%，陰性結果并非試驗不敏感，而是疾病本身具有不均一的生物學特征所致。曾認為甲氧氯普胺(胃復安)可促進AVP(ADH)分泌，但Coiro等用20mg甲氧氯普胺(胃復安)1次靜脈注射，未發現血漿AVP有任何變化。Hsu等發現，嗜鉻細胞瘤(6/7)呈陽性反應，除血壓升高外，同時觀察試驗前后的血漿和尿兒茶酚胺變化更有診斷意義，但試驗前應停用干擾CA分泌的藥物。