食管癌別名：膈癥，食道癌，噎膈

食管癌

食管癌有高發區這一特點說明該地區具備其發生的條件，如存在強致癌物、促癌物，缺乏一些抗癌因素以及有遺傳易感性等。但是各國各地研究結果很不一致，反映了食管癌的病因是多種多樣的。西方學者多認為吸煙和飲酒是主要原因，在我國林縣這個高發區，因為貧窮，居民飲酒才是近一、二十年的事。
目前，食管癌的病因雖尚未完全明了，但近年來國內外對食管癌病因進行了多途徑探索。從亞硝胺、營養、微量元素、真菌及病毒、遺傳等多方面，多層次進行研究和探索，獲得了很有意義的進展。一般認為食管癌的發生可能是多種因素綜合作用的結果，與食管癌發病的有關因素如下：
1.生活飲食習慣與食管慢性刺激
(1)吸煙與食管癌：西方學者多認為吸煙可能是食管癌發生的主要因素。通過流行病學調查發現一些食管癌高發區居民吸煙相當普遍，一些地區居民不吸煙，食管癌則很少見。如Paymaster報道嗜好吸黑檀葉煙和咀嚼萎葉的印度穆斯林、基督教徒和印度教徒中，食管癌發病率高，而無此嗜好的拜火教徒中食管癌則很少見。故認為嗜煙可能是食管上段癌和中段癌發病率高的原因。但國內既往的流行病學調查卻沒有發現吸煙與食管癌發生存在密切聯系?，F在看來既往這些研究絕大部分來自食管癌局部高發區，且僅局限于農村人口。近年來我國學者同時對高發區、低發區以及城市、鄉村食管癌進行了大量流行病學調查，多數仍認為吸煙可能也是我國食管癌發生不可忽視的促癌因素。許多研究表明煙草是一種致癌物質，其對人體的危害是多效應的，煙草中的致癌物質有可能隨唾液或食物下咽到食管或吸收后作用于食管引起癌變?，F已發現香煙的煙和焦油含有多種致癌物，如苯并α芘等多環芳烴、環氧化物、內酯、過氧化物及鹵醚等，并且還含有多種亞硝基化合物如亞硝基吡咯烷、二甲基亞硝胺、亞硝基去甲煙堿或亞硝基新煙堿。此外煙霧中還有大量NO、NO2和烴類反應生成的烷類和烷氧自由基，這些成分可直接攻擊細胞的脂肪、蛋白質和核酸等成分，造成細胞損傷，引起癌變。將煙草中幾種化學物質分別加入飲水中喂飼Fisher大鼠30周，結果給予亞硝基去甲煙堿大鼠有12/20例發生食管腫瘤，其中3例為食管癌，進一步證實了煙草與食管癌發生的關系。
(2)飲酒與食管癌：有關食管癌與飲酒的關系國外學者做了大量流行病學調查，他們發現許多食管癌患者有大量飲酒史，或者多是釀酒工人及與酒商有關的職員。最近英國和香港科學家調查了香港食管癌患者的吸煙及飲酒情況，經過詳盡對比分析，發現飲酒可能比吸煙更容易致食管癌發生。國內學者張毓德等對1400名食管癌患者進行調查，發現病例組有陽性飲酒史(每周平均白酒2兩以上，連續5年以上)者占26.9%，而對照組為17%。但劉伯齊等對江蘇揚中縣、新疆新源縣及江蘇淮安縣的食管癌患者進行病例對照講究，發現只有飲酒量大的淮安縣為陽性結果?？磥砭凭淖饔门c其持續時間，飲量大小有一定關系。但目前尚無用酒精或酒類制品作誘發動物食管癌報道。比較公認的看法是酒本身可能并不直接致癌，但有促癌作用。酒精可以作為致癌物的溶劑，促進致癌物進入食管，造成食管黏膜損傷，為食管癌的發生創造條件。國內外一些研究發現有些酒中可能污染有亞硝胺、多環芳烴、酚類化合物、DDT等。這些污染物質可能會增強酒精對食管黏膜的損害。
(3)飲食習慣與食管癌：經在高發區進行發病因素的調查，發現食管癌病人有食物粗、糊、進食過快、喜吃燙飲料的習慣，這些因素損傷了食管上皮，增加了致癌物的敏感性。多數研究表明，熱食是食管癌的發病因素之一。在我國食管癌高發區中，許多居民和食管癌患者都有好吃熱食習慣。研究者測量了高發區居民進食時碗內食物的溫度，發現可高達70～80℃，最高為80～88℃。有報道用75℃熱水灌飼小鼠，即可發現上皮細胞變性，黏膜炎癥和細胞核酸代謝受影響，所以長期反復的熱刺激，有可能促使食管發生癌變。也有報告認為進食過快、食物粗糙、蹲位進食及好飲濃茶、三餐不定時等與食管癌有關。
哈薩克族人愛嚼刺激性很強含有煙草的“那斯”。在日本，喜吃燙粥燙茶人群均有較高的發病率。過量長期飲烈性酒及多量吸煙者在歐、美國家中可能是食管癌的重要原因。
(4)食管慢性刺激：前已述及的一些致病因素都會造成對食管的刺激，長期反復刺激作用會進一步導致食管黏膜病變。研究發現某些食管病變，如食管賁門失弛緩癥、慢性食管炎、食管良性狹窄和食管黏膜白斑病等的食管癌發病率較高，表明慢性刺激所引起的慢性損傷和炎癥在食管癌的發病中起一定作用。
2.營養因素和微量元素 近年來我國學者在一些食管癌防治現場做了大量營養學調查及營養干預實驗。
其中在河南林縣開展的已歷時近14年的中美合作(中國醫學科學院腫瘤所與美國國立癌癥研究所NCI)研究項目—營養干預試驗已取得了一系列階段性成果，在國內外產生了重大影響。研究發現營養缺乏是食管癌高發區較為普遍現象，維生素A、C、E、核黃素、煙酸、動物蛋白、脂肪、新鮮蔬菜、水果攝入量均較低。不少報道指出肉類、蛋類、蔬菜與水果的缺乏可增加患食管癌的危險性。中美學者發現補充富含高蛋白、維生素和礦物質的飲食，可以保護機體，預防食管癌。試驗表明新鮮蔬菜、水果、茶葉、維生素有抗突變作用，相對缺乏應視為食管癌的危險因素。晚近有學者發現用單純玉米飼料喂飼大鼠，可顯著提高甲基苯基亞硝胺的致癌率，提示營養缺乏可提高食管上皮細胞對亞硝胺類致癌物的敏感性。一些動物實驗還證實缺乏維生素A、C、E、核黃素均能促使食管發生病變，增強致癌物對食管的作用。深入分析發現維生素C可阻斷致癌性N-亞硝基化合物的合成，核黃素缺乏可明顯增加甲基芐基亞硝胺對大鼠食管癌的誘發率，并縮短其潛伏期。這進一步揭示了維生素類抗癌的機制。林縣的研究成果表明給高發區人群補充核黃素和煙酸復方營養素可能降低食管癌的發病率。因此給高發區人群補充維生素可能是有效的預防措施。
微量元素與腫瘤的關系已愈來愈引起人們關注，調查證實食管癌高發區水及土壤中的鉬、硒、鈷、錳、鐵、鎳、鋅等微量元素含量偏低。鉬的缺乏目前受到更多重視，已被認為是造成食管癌發病的因素，鉬在自然界含量較低，且分布不均勻。對一些高發區人群血清鉬檢測發現其平均值為2.2～2.9ng/ml，明顯低于非高發區人群血清鉬的平均值(4.8～5.9ng/ml)。鉬是植物亞硝酸還原酶的成分，缺鉬可使環境及農作物中亞硝酸鹽積聚，而施用鉬肥則可增加食物鉬含量，降低亞硝酸鹽含量，人對鉬的攝入量不足，還可影響一些酶的活性及生理功能，這可能也是導致食管癌發病率增高的原因之一。有的調查顯示食管癌高發區缺硒。硒經谷胱甘肽過氧化物酶的作用，對細胞膜的過氧化具有保護作用，增強機體免疫反應及對癌的發生和生長的抵抗力。有機硒缺乏雖不一定能直接引起食管癌，但可增加對致癌物質的易感性。高發區人體及環境缺鋅的研究已有報導，鋅缺乏可導致免疫力下降。動物實驗表明，鎘對小鼠食管和前胃有誘發癌瘤的作用，提示鎘可能是食管癌的一個危險因素。在林縣對食管上皮增生患者補充多種維生素礦物質復方營養液，發現可使上皮增生逆轉，癌變率均比對照組明顯下降，說明食管癌的藥物阻斷二級預防已取得初步良好效果。
3.亞硝胺類化合物 亞硝胺類化合物是已被公認的一種強致癌物質?，F已證實約十多種亞硝胺能誘發動物的食管癌，包括甲基芐基亞硝胺(NMBAR)、肌氨酸乙酯亞硝胺(NSAR)、亞硝基吡咯烷(NPyr)和亞硝基哌啶(NPip)、N-3-甲基丁基-N-1-甲基丙酮基亞硝胺(NAMBNA)等。亞硝胺及其前體物廣泛分布于環境中，通過飲水和食物進入人體。其前體物在胃內經亞硝化而產生亞硝胺。近年研究發現，食管癌高發區河南林縣、河北磁縣、涉縣、廣東汕頭、山西垣曲和陽城的飲水中，硝酸鹽的含量明顯高于低發區。據調查食管癌高發區林縣環境中檢測出7種揮發性亞硝胺，陽性率高的有二甲基亞硝胺(64%)，二丙基亞硝胺(30%)和二乙基亞硝胺(24%)。還測出玉米面中含有非揮發性肌氨酸亞硝胺，蘿卜條中有脯氨酸亞硝胺。在林縣被污染食品中亞硝酸鹽和硝酸鹽含量均較高。二級胺和三級胺也廣泛分布在食物和環境中，在胃內酸性條件下，胺類和亞硝酸鹽很易結合產生亞硝胺。據報告食管癌高發區居民食霉變食物，其中含較多亞硝胺及前體物質。霉菌不僅能還原硝酸鹽為亞硝酸鹽，且能分解食物蛋白質增加二級胺含量，從而促進亞硝胺的合成。陸士新在國際上首次報道不同食管癌死亡率地區居民從膳食中攝入不同量的亞硝胺，膳食中亞硝胺攝入量依次為：林縣(高發)>濟源(中高發)>禹縣(低發)。結果表明：從膳食中攝入亞硝胺的量與食管癌的發病率成正相關。對林縣人群胃液中總的亞硝胺含量進行測定發現，男性胃液中其含量平均為24.93ppb，而女性為20.51ppb，男性高于女性18%，這和林縣食管癌發病率的男女比例吻合。林縣人胃液中亞硝胺的含量和受檢者食管上皮的病變、正常輕度增生、重度增生和癌變呈明顯正相關。動物實驗證明，亞硝胺能誘發動物食管癌，而阻斷胺類的亞硝基化能預防食管癌的發生。林縣人群尿中發現的一種新亞硝基化合物—亞硝基異脯氨酸，可引起NIH3T3細胞的惡性轉化，接種裸鼠形成纖維肉瘤。近年來陸士新等應用林縣環境中發現的NMBzA與人胎兒食管上皮共同培養三周后，將上皮移植到BALB/C裸鼠腸系膜上，同時以NMBzA繼續喂飼裸鼠，結果在腸系膜上發生鱗癌，對照組裸鼠中無腫瘤。從NMBzA誘發的腫瘤組織提取DNA中發現存在AIu序列，結果證明誘發的腫瘤來源于人類組織。這些結果首次證實亞硝胺能誘發人食管上皮鱗癌，為林縣食管癌亞硝胺病因提供了直接證據。
酸菜是我國食管癌高發區林縣、山西陽城、四川鹽亭、江蘇楊中等地的傳統食品，除含有被污染的一些真菌外，還發現含有微量的苯并α芘和亞硝胺，并含有一種名叫Roussin紅甲酯的亞硝基化合物。在林縣約55%的酸菜含有這種化合物，含量在1～5ppm間。實驗表明，Roussin紅甲酯可使經3-甲基膽蒽啟動作用的C3H/10T1/2細胞發生惡性轉化，涂抹小鼠皮膚后可使表皮增厚并降低皮脂腺數目，這種化合物可能是存在酸菜中的一種促癌物。多項流行病學調查表明，酸菜是既含真菌又含亞硝胺類化合物的高發區發病因素之一。
4.真菌及病毒的作用
(1)真菌的作用：研究表明，我國食管癌高發區的發病與真菌性食管炎和真菌對食物的污染有關。通過多次對高發區林縣、陽城、磁縣、鹽亭、南溴和新疆等地流行病學調查，發現糧食、酸菜及霉變食物中某些真菌及其代謝物是食管癌的重要危險因素。例如黃曲霉毒素B1的致癌作用已得到公認。林縣食物常被串珠鐮刀菌、互隔交鏈孢霉、圓弧青霉、白地霉、黃曲霉等污染。這些真菌不僅能將硝酸鹽還原成亞硝酸鹽，還能分解蛋白質，增加食物中胺含量，促進亞硝胺的合成。霉變食物致癌作用已經動物實驗證實。用霉變的玉米面(含串珠鐮刀菌)誘發出了大鼠食管乳頭狀瘤、胃乳頭狀瘤以及食管磷癌，并可致小鼠食管和前胃上皮增生和乳頭狀瘤樣改變。林縣糧食中檢出的串珠鐮刀菌的含量和種類數，較國內外食管賁門癌低發區明顯為高，與食管賁門癌發病率呈正相關。目前已從鐮刀菌中分離鑒定出的真菌毒素包括雪腐鐮刀菌烯醇、脫氧雪腐鐮刀菌烯醇、3-乙酰雪腐鐮刀菌烯醇、15-乙酰雪腐鐮刀菌烯醇、T-2毒素及玉米赤霉烯酮。其中雪腐鐮刀菌烯醇和脫氧雪腐鐮刀菌烯醇在霉變玉米中含量最高。以此兩種毒素含量高的霉玉米按20%比例配成飲料喂飼小鼠，可以誘發出食管、前胃及腺胃增生性改變，提示此兩種毒素具有潛在致癌作用。進一步證明鐮刀菌可能是高發區主要致癌真菌之一?；ジ艚绘滄呙挂彩墙陙硌芯枯^多的真菌?；ジ艚绘滄呙乖诤幽鲜彻馨?個高發縣糧食中的污染率(6.53%)高于3個低發縣(3.9%)。其含有的主要真菌毒素為互隔交鏈孢酚單甲醚(AME)和交鏈孢酚(AOH)?；ジ艚绘滄呙沟恼T變性和致瘤性主要與這兩種毒素有關。研究發現AME和AOH對TA102和E.Coli檢試菌有誘變作用，能誘發人羊膜FL細胞的USD和ZBS細胞、大鼠肝細胞的DNA單鏈斷裂。AME能干擾rRNA的轉錄活性，損傷人淋巴細胞DNA，誘發V79細胞突變，使NIH/3T3細胞轉化，轉化的細胞能在軟瓊脂上生長，接種BALB/C裸小鼠體內具有成瘤性。AME和AOH能促進脂質過氧化，抑制超氧化物歧化酶(SOD)的活性，脂質過氧化與細胞癌變有關。用AME或AOH分別在體外短期處理培養的人胚食管上皮，從中提取DNA，以此DNA轉染NIH-3T3細胞，細胞發生了惡性轉化。轉化細胞可在軟瓊脂上生長并具有成瘤性。近年還證明AME或AOH處理后的人胚食管上皮有C-Ha-ras突變及擴增，C-myc基因的激活和擴增。AME和AOH誘發人胚食管上皮增生，后者還成功地誘發了食管鱗狀細胞癌。上述結果表明互隔交鏈孢霉在人食管癌病因學中起重要作用。有些研究表明圓弧青霉的提取物誘發小鼠骨髓多染紅細胞微核率與溶劑對照組相比有非常顯著差別(P<0.01)，呈明顯的量效相關性。誘變試驗提示圓弧青霉的代謝提取物能直接損傷遺傳基因DNA?？莶輻U菌DNA重組試驗、UDs試驗、DSL試驗表明賀弧青霉確能產生誘變性物質。以上結果提示霉菌是食管癌發病因素之一。
(2)病毒的作用：病毒在食管癌發病中的作用也引起了國內外學者的重視。目前研究的病毒主要為人乳頭瘤狀病毒(HPV)和EB病毒(Epstein Barr Virous，EBV)。
①HPV：人類乳頭瘤狀病毒感染與宮頸癌發生的關系已被公認。近年研究發現食管也是HPV感染的好發部位。據報道感染食管的HPV主要為6型、16型及18型，目前一些研究認為HPV16型與食管鱗癌發生有關，HPV18型與腺癌發生有關。國內對HPV16型研究較多，對食管癌及癌旁組織中HPV16 DNA檢測表明，癌及癌旁組織HPV16 DNA檢出率分別為60%及51.95%。提示HPV16感染是食管癌常見現象，可能與食管癌發生有一定關系。HPV體外實驗顯示其具有引起細胞轉化的作用，但HPV作用機理尚不清楚。有學者認為HPV DNA可以整合進食管癌組織DNA中，進而引起基因異常參與腫瘤發生發展。也有學者認為HPV可能通過減少局部的淋巴細胞，破壞機體局部的免疫監視系統，并與其他致癌因素協同作用進而導致食管癌的發生。但陸士新等運用分子雜交和多聚酶鏈式反應等方法未能在林縣食管癌及癌旁組織中檢出HPV DNA?？磥鞨PV與食管癌關系尚需進一步研究。
②EB病毒：EBV與癌的關系過去文獻主要集中在鼻咽癌上。與食管癌關系的報告尚不多見。國外Mori等發現食管癌中EB病毒陽性率為3.3%，國內吳名耀等發現食管癌：EBVLMP-1(潛在膜蛋白1)陽性率為6.3%。EBV陽性細胞可見胞漿疏松及空泡變性等形態學改變，這可能與EBV感染癌細胞所引起的反應有關。關于EBV陽性率與EBV的病原性聯系，一般有2種假設：A.EBV感染發生在癌變之后，這種病人的黏膜上皮細胞EBV檢測往往呈陰性;B.EBV感染發生在癌變之前，并且在癌的形成中起一定作用。由于目前所發現的病例陽性率均較低，所以EBV與食管癌之間聯系，尚待進一步研究。
5.遺傳因素 大量的研究表明癌癥都是各種環境因素對具有不同遺傳素質的個體長期反復作用的結果。前已述及食管癌患者中有癌家族史的比例顯著高于對照組，提示食管癌發病存在遺傳傾向，遺傳因素可能是發病的一個重要危險因子。隨著分子生物學和分子遺傳學的發展，眾多證據表明正常細胞的惡性轉化要涉及遺傳物質結構和調節控制方面的改變，從上一代遺傳下去的并非是腫瘤本身，而是對腫瘤的易感性。這種腫瘤易感性的本質可能是患者體內DNA結構異?；驈椭?、轉錄、表達錯誤引起，或是與致癌物質活化，無害化所需酶活力減弱或喪失有關，也可能是先天性或后天獲得性染色體畸變或某些免疫遺傳缺陷的結果。有人觀察到高發家族成員的染色體畸變率顯著高于對照組。實驗表明高發家族成員淋巴細胞更易發生姊妹染色體互換(SCE)，并且在其染色體上已發現了可能的特有脆性部位，如1p13-p36和4q21-q31等，這些位點在食管癌發生中可能起某些重要的協同作用。已有研究發現，食管癌的家族易感性與家族性免疫缺陷有關，有癌家族史的食管癌患者及其親屬，某些免疫功能明顯低于無癌家族的對照組，而且患者與其親屬多有類似的免疫功能缺陷。至于這種免疫功能紊亂是遺傳抑或是環境因素所致，尚有待進一步研究。
6.食管癌基因的研究
(1)癌基因：對食管癌組織和癌旁上皮組織的DNA進行研究，發現多數C-mye，EGFR基因的擴增或表達增強。從中國、意大利和法國的食管癌高發區獲得的食管標本中發現，32%的病例有cyclin D基因擴增，63%的病例有cyclin D mRNA過度表達。其他表達增強的還有Int-1、HER-1基因等，這些癌基因的高表達及過度擴增可能與食管癌的發生有關。
(2)抑癌基因：約1/3食管癌及癌旁組織中存在Rb基因結構異常如片段完全或部分丟失。約10%～70%食管癌存在p53基因突變，突變多集中在第5～9外顯子，而p53基因丟失的檢出率為43%～52%。食管癌APC、MCC基因的丟失率分別為50%和58%，其中腺癌的丟失率似乎高于鱗狀細胞癌，DCC基因的丟失率為33%。而p16基因純合丟失率為16.7%，以上提示抑癌基因失活可能也是食管癌發病的重要環節。
(3)候選抑癌基因：最近陸士新等應用mRNA差異PCR顯示技術，發現了4個人食管癌相關基因cDNA片段，分別命名為ECRG1～ECRG4，經過克隆和鑒定，確認ECRG1和ECRG2可能是新的食管癌相關的候選抑癌基因，它們與食管癌的發生發展可能有關。
NMBzA與基因異常：研究環境致癌物與癌基因激活和抑癌基因失活的關系發現，NMBzA可導致癌基因C-myc、Int-2和EGFR的擴增或高表達，并能導致抑癌基因Rb、APC和MCC突變或缺失。這些提示化學致癌物NMBzA在癌變的啟動階段就能激活原癌基因或使抑癌基因失活，它可能是癌變的原因而不是結果。
近年的研究應用林縣環境中發現的甲基芐基亞硝胺(MBNA)與人胎兒食管上皮共同培養3周后，將上皮移植到BALB/C裸鼠腸系膜上，同時繼續喂裸鼠MBNA，結果在腸系膜上發生鱗癌，食管無腫瘤，對照組裸鼠中無腫瘤。誘發腫瘤之DNA與人特殊重復序列一Alu序列進行核酸雜交，在誘發腫瘤中發現存在Alu序列，證明該腫瘤源于人類組織。實驗首次證實亞硝胺能誘發人食管上皮鱗癌，為林縣食管癌亞硝胺病因提供直接證據。
以上資料提示人食管癌的發生是多因素、多階段與多種癌基因作用的結果。