膽囊癌

(一)治療
膽囊癌應采取以手術為主的綜合療法。一般治療包括全身支持，補充營養，增加飲食，癥狀發生與飲食有關時，可進低脂肪飲食。止痛與一般治療相同，如疼痛不易緩解時，可給普魯卡因靜脈滴注，或用嗎啡類藥物。
1.手術療法 膽囊癌的治療以手術為主，但由于起病隱匿，無特異癥狀，早期診斷困難，故能手術切除者不多，國內文獻報道為50%。能行根治性手術者更少，僅為20.2%。即使已作病灶切除，手術后平均存活時間僅8.4個月，近90%的患者死于手術后1年內，5年存活率不及5%(0%～10%)，個別報道為14.5%。近年國外開展手術切除病灶加核素術中照射治療晚期患者，對其預后及生活質量可能有所改善。膽囊癌的手術也可分為姑息手術、根治術及擴大根治手術，姑息手術是指在腫瘤已不可能根治的情況下，為改善患者癥狀而采用膽囊腫塊的局部切除或各種引流手術。根治手術應視病期的早晚而含義有所不同。限于黏膜的原位癌或早期癌，單純膽囊切除即可視為根治。而侵及肌層或膽囊壁全層者，則需切除膽囊床2～3cm的肝組織及膽囊管，肝總管周圍淋巴結才算根治。對肝臟已被侵犯，周圍淋巴結已有轉移的晚期患者，只能行擴大根治術。擴大根治術是指在區域淋巴結或鄰近臟器有轉移的情況下，切除肝右葉、胰頭、十二指腸及血管的切除重建等。
隱匿性膽囊癌是指術前、術中均未得出診斷，而因“良性”疾病膽囊切除術后由病理檢查確診為膽囊癌者。隱匿性膽囊癌由于是在術后確診，所以面臨的問題為是否需要再次行根治手術。對術后病理證實癌腫僅侵犯黏膜層或肌層者，單純行完整的膽囊切除術已達根治目的，可不必再行第二次根治手術。由于膽囊頸、尤其是膽囊管的癌腫位置鄰近膽囊三角，易較早發生淋巴結轉移，因此無論侵犯膽囊壁哪一層，均應再次行肝十二指腸韌帶周圍淋巴結清掃術。對浸潤超過肌層，切緣陽性及膽囊三角淋巴結活檢陽性的隱匿膽囊癌也均應行第二次根治性手術。
對于無法根治的晚期病例，手術原則為減輕痛苦，提高生活質量。晚期膽囊癌突出的問題是由于癌腫侵犯膽道所致的阻塞性黃疸。手術應盡量考慮作內引流。內引流的方法有膽管空腸吻合術，架橋內引流術等。對于全身情況極差的病例，也可行置管外引流術。目前在膽道外科記憶合金支架已得到成功應用，對于膽管梗阻者，術中安置支架支撐膽管，可使膽汁得到引流。
對于手術后病人應酌情輔以放療和/或化療以及中醫中藥等治療，以延長生存時間。對合并有肝轉移已切除或不能切除者，有采用肝動脈和/或門靜脈化療栓塞方法進行治療，目前例數不多，還有待進一步驗證。
(1)根治手術：按照病變范圍及腫瘤的生物特性施行相應的根治手術。Adson報道切除的病例中仍有63%的手術未達到根治要求。凡病變尚局限于膽囊周圍的鄰近肝臟，淋巴轉移未超過第2站，即應認為是可根治的膽囊癌，施行合理的根治手術。
①單純膽囊切除術：癌腫僅限于黏膜層者，單純膽囊切除術即可達到根治目的，不需清掃淋巴結。這種情況多半是因膽囊良性病變而行膽囊切除，術中或術后病理檢查時發現的。有人認為Nevin分類法Ⅰ期和Ⅱ期，尤其是乳頭狀癌，可行單純膽囊切除術。Berhdam報告，膽囊癌侵犯黏膜及黏膜下層，只需單純膽囊切除，術后5年生存率可達64%，10年生存率44%。
②區域淋巴結清掃侵及膽囊肌層和全層者，多有膽囊淋巴結轉移。惡性度較高的病理類型如黏液腺癌、未分化癌也需行淋巴結清掃。清掃范圍包括第1、2站淋巴結，以門靜脈右緣為界，將肝十二指腸韌帶內的淋巴結完全清除，再將十二指腸翻起，清除胰十二指腸、膽總管下段淋巴結。
③肝楔形切除術：凡病變侵及膽囊全層或鄰近肝臟者，應加肝楔形切除。根據病變范圍沿膽囊床邊緣作1.5～4cm肝楔形切除。
④肝右葉切除及肝Ⅳ、Ⅴ段切除術：用于肝床浸潤范圍較大及肝管已有直接浸潤者。50年前即有人開始右半肝切除治療膽囊癌，文獻報道20余例，僅1例生存5年，說明該手術并不能提高生存率。Bismuth采用肝Ⅳ、Ⅴ段切除治療5例Nevin Ⅳ期病例，除1例有殘癌在術后2年復發死亡外，其余4例均健在，3例存活2年以上。手術死亡率也較低，遠期療效較好，故對于鄰近肝臟有轉移的病例，特別是膽囊壺腹部癌，肝Ⅳ、Ⅴ段切除是比較合理的擴大手術方式。
⑤其他鄰近臟器部分切除術：胃竇部、十二指腸、結腸肝曲如受侵犯，可將受累臟器連同膽囊作整塊切除。
⑥肝外膽管部分切除：位于膽囊頸部或延及膽囊管的病變，以及乳頭狀癌，應特別注意探查肝外膽管，如發現膽管受侵應爭取同時切除。
膽囊造瘺時或術后發現的膽囊癌，必要時應盡早行根治性手術，切除范圍應包括腹壁竇道周圍組織。已有胃腸道內瘺時應同時切除相通的鄰近臟器;急性穿孔的膽囊癌在手術結束時要用蒸餾水并抗癌藥沖洗肝右下間隙。
術后病理診斷的膽囊癌，有人稱之隱性膽囊癌，其實術后病理發現的膽囊癌不一定皆為早期。因此，強調在術中常規剖開切下的膽囊進行檢查具有十分重要的意義。對術后病理報告的膽囊癌，除Ⅰ期者外，應根據情況盡早再次手術，作區域淋巴結清掃或加肝楔狀切除術。有人認為這類患者可進行放射治療2～3個月再行根治手術。
以往認為，病變已超出膽囊并已侵及鄰近肝臟、肝門部或肝外膽管有轉移腫塊并伴有黃疸，淋巴結已轉移至第3站，皆不宜行擴大根治術?，F有個別人采用膽囊、膽管切除合并肝右葉切除，膽囊切除合并胰十二指腸切除，肝右葉切除加胰十二指腸切除合并門靜脈、肝動脈切除重建等術式治療晚期膽囊癌，由于病例少尚很難評價。
(2)姑息手術：
①姑息性膽囊切除術：病變已超出可根治的范圍，為緩解癥狀可行姑息性膽囊切除術;患者年齡過大、患有其他內科病或膽囊伴有嚴重感染等不宜擴大手術范圍時，亦應施行姑息性膽囊切除手術。
②膽管引流術：包括膽腸內引流術或支撐管引流術、膽管外引流術和PTCD外引流術等，用于伴有梗阻性黃疸者。
全國1098例肝外膽道癌調查分析表現，手術切除的預后明顯優于單純外引流術，而引流術與未手術者比較無明顯差異。在一些惡性程度較低和進展較慢的病例，姑息手術后可望延長生存期。
在消化道癌中，膽囊癌的切除率及遠期生存率最低，主要是病例多屬晚期的緣故。早期診斷極為重要。
2.非手術治療
(1)放射治療：膽囊癌對放療有一定敏感性，早期病人手術后局部復發的機會較大，而且是造成死亡的主要原因，所以有作者主張根治術后也應進行放療。一組Ⅳ期患者，手術中內照射治療(IORT)結合術后外照射治療(ERT)，術中電子束主要照射肝切緣，肝十二指腸韌帶等可能殘存癌灶之處，術中給予一次劑量20～30Gy，療效較好，3年累積生存率為10.1%，對照組則為0。對姑息切除或不能切除的晚期病人進行放療需較大照射量，有人主張給予70Gy，7～8周內完成，有可能延長生存時間。
為防止和減少局部復發，可將放療作為膽囊癌手術的輔助治療。有學者對一組膽囊癌進行了總劑量為30Gy的術前放療，結果發現接受術前放療組的手術切除率高于對照組，而且不會增加組織的脆性和術中出血量。但由于在手術前難以對膽囊癌的腫瘤大小和所累及的范圍做出較為準確的診斷，因此，放療的劑量難以控制。而術中放療對腫瘤的大小及其所累及的范圍可做出正確的判斷，具有定位準確、減少或避免了正常組織器官受放射損傷的優點。西安交通大學第一醫院的經驗是，術中一次性給予腫瘤區域20Gy的放射劑量，時間10～15min，可改善病人的預后。臨床上應用最多的是術后放射治療，手術中明確腫瘤的部位和大小，并以金屬夾對術后放療的區域作出標記，一般在術后4～5周開始，外照射4～5周，總劑量40～50Gy。綜合各家術后放療結果報道，接受術后放療的病人中位生存期均高于對照組，尤其是對于Nevin Ⅲ、Ⅳ期或非根治性切除的病例，相對療效更為明顯。近年亦有報道通過PTCD的腔內照射與體外照射聯合應用具有一定的效果。
(2)化學治療：膽囊癌對各種化療藥物均不敏感，多用于手術后輔助治療，目前尚無統一的化療方案,已經使用的化療方案效果并不理想。通過對正常膽囊和膽囊癌標本的P-糖蛋白含量進行測定，發現膽囊自身為P-糖蛋白的富集器官，所以需要合理選用化療藥物，常用的化療藥物有氟尿嘧啶(5-FU)、環己亞硝脲(Me-CCNU)、多柔比星(阿霉素)、絲裂霉素、卡莫司汀(卡氮介)等。聯合應用有一定療效，在別無選擇的情況下可以試用。
目前膽囊癌多采用FAM方案(氟尿嘧啶1.0g，多柔比星40mg，絲裂霉素20mg)和FMP方案(氟尿嘧啶1.0g，絲裂霉素10mg，卡鉑500mg)。國外一項應用FAM方案的多中心臨床隨機研究表明，對喪失手術機會的膽囊癌病人，化療后可使腫瘤體積明顯縮小，生存期延長，甚至有少部分病例得到完全緩解。選擇性動脈插管灌注化療藥物可減少全身毒性反應，一般在手術中從胃網膜右動脈置管入肝動脈，經皮下埋藏灌注藥泵，于切口愈合后，選用FMP方案，根據病情需要間隔4周重復使用。此外，通過門靜脈注入碘化油(加入化療藥物)，使其微粒充分進入肝竇后可起到局部化療和暫時性阻斷腫瘤擴散途徑的作用，臨床應用取得了一定效果，為無法切除的膽囊癌伴有肝轉移的病人提供了可行的治療途徑。腹腔內灌注順鉑和5-FU對預防和治療膽囊癌的腹腔種植轉移有一定的療效。目前正進行5-FU、左旋咪唑與葉酸聯合化療的研究，可望取得良好的療效。
(3)其他治療: 包括介入治療、免疫治療等，雖難以達到治療目的，或可改善病人狀況，減輕痛苦，延長生存時間。晚期膽囊癌如由膽囊床廣泛侵入肝實質，或自膽囊頸部侵入一側肝管，甚至一側肝臟發生多發轉移時，可采用介入治療，多經肝動脈插管進行栓塞及化療，可取得較好療效。
近年來的研究發現，K-ras、c-erbB-2、c-myc、p53、p15、p16和nm23基因與膽囊癌的發生、發展和轉歸有密切關系，免疫治療和應用各種生物反應調節劑如干擾素、白細胞介素等,常與放射治療和化學治療聯合應用以改善其療效。此外，溫熱療法亦尚處于探索階段,均處于探索階段，尚需進一步研究。
在目前膽囊癌療效較差的情況下，積極探索各種綜合治療的措施是合理的，有望減輕病人的癥狀和改善預后。
(二)預后
膽囊癌的預后很差，總的5年生存率不足5%。主要與該腫瘤的惡性程度高，轉移、擴散較早，早期確診率和手術切除率均很低有關。正如前面提到的，腫瘤治療的效果與膽囊癌的分期密切相關。凡按良性膽囊疾病行膽囊切除術后偶然發現的Ⅰ、Ⅱ期膽囊癌的病人，常能長期存活，據報道5年生存率可達64%～86%;相反，Ⅲ期以上的病例預后很差。腫瘤若已侵犯至膽囊全層時，則幾乎均在術后2.5年以內死亡。
由于早期膽囊癌的預后顯著優于發生淋巴結轉移者，故努力提高無癥狀的早期膽囊癌的檢出率成了近年來研究的熱點。從目前國內外的研究情況看，要做到及時發現早期膽囊癌，只能是對膽道良性疾病手術治療。通過對膽囊癌的癌前疾病和高危因素的處理，從而提高膽囊癌的治療水平。