糖尿病和高血壓

(一)治療
糖尿病合并高血壓的治療原則是早發現、早治療并需持之以恒，使血壓盡可能降至接近正?；蛱幱谡７秶?。其治療方法主要包括非藥物治療和藥物治療。WHO最新建議降壓治療的目的為：①將血壓降至理想水平≤135/85mmHg，糖尿病患者建議血壓降至<130/80mmHg;②逆轉或延緩靶器官損害;③減少心腦血管并發癥的發生及降低病死率;④提高患者生活質量。
1.非藥物治療 主要用于輕度高血壓和中重度高血壓的輔助治療。糖尿病高血壓患者如伴有肥胖，首選治療措施應控制總熱量攝入和做適當的有氧體力運動以使體重保持在理想體重范圍，隨著體重的恢復正?；蛳陆?，胰島素抵抗減輕，不僅可改善糖代謝，而且可使血壓下降;限制鈉的攝入，每天4～6g;限制飲酒或不飲酒(啤酒<720ml/d，葡萄酒<300ml/d，威士忌<60ml/d);戒煙，戒咖啡(或少許飲用);補鉀，多吃蔬菜;減少動物脂肪的攝入;保持心情愉快，思想開朗，避免因情緒波動和過度疲勞等誘因而加重高血壓。
2.藥物治療 對糖尿病患者合并高血壓強調早期開始藥物治療，對輕度高血壓患者非藥物治療觀察1～2月，舒張壓仍在90mmHg以上和中重度高血壓患者需開始藥物治療。理想的降血壓藥物應在有效降壓的基礎上，不增加心血管疾病的危險性，對代謝如血糖、血脂、血胰島素和尿酸等無不良影響，不良反應最少，減少并發癥的發生率和病死率，保護靶器官或逆轉靶器官損害如左心室肥厚和腎功能不全等，應在24h內有持續穩定的降壓作用，長效優于短效，最好每天1次或隔天1次，以增加患者服藥的依從性，價格適宜。目前降血壓藥物種類繁多，被公認為一線降血壓的藥物主要包括以下6大類：利尿劑、β受體阻滯劑、α受體阻滯劑、鈣離子拮抗藥、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ(AT1)受體阻滯劑。最近WHO-JNC建議對糖尿病患者血壓≥140/90mmHg者應早期采取藥物治療。在藥物降血壓治療時，首先最重要的是選擇合理藥物組合使血壓達標，其次才是考慮降壓以外的有益作用，若血壓未達標而強調降壓以外的作用，則本末倒置。
(1)利尿劑：噻嗪類利尿劑如氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)、卞氟噻嗪和環戊噻嗪等一直被臨床用作治療高血壓的一線藥物，其降血壓作用肯定，很少有臨床不能耐受的不良反應。既往一些大規模的臨床研究顯示，隨著血壓的控制，腦血管意外和心衰的發病率顯著降低，但冠心病(包括心肌梗死)的發生率卻無明顯下降，多數學者認為這可能與較大劑量應用利尿劑部分相關，利尿劑誘致的代謝紊亂如升高血糖、血脂異常、尿酸升高和降低血鉀等不良反應一定程度上抵消了其降血壓的有益作用。臨床研究報告長期大劑量使用噻嗪類利尿劑可降低糖耐量，甚至誘發糖尿病和痛風發作，尤其在事先已存在糖耐量受損或2型糖尿病時或痛風的易感人群中。對接受飲食和口服降血糖藥物治療的糖尿病患者，噻嗪類利尿劑可能惡化糖代謝，其機制主要與其所致的低血鉀有關，低血鉀可抑制胰島素分泌，升高血糖，仔細監測血鉀或適當補鉀可能防治其對糖代謝的不利影響;另外，利尿劑尚可能降低胰島素的敏感性。噻嗪類利尿劑對糖代謝的影響除與患者本身的糖代謝狀況有關外，還主要與所用劑量和療程明顯有關，劑量越大，療程越長，對糖代謝的影響越大。此外，利尿劑還可能使男性糖尿病患者陽痿的發生率增加。近來有報告在非糖尿病患者中，長期小劑量以利尿劑作為一線降血壓藥物，與對照組相比，可降低心血管疾病(包括心肌梗死)的發生率，且對代謝無明顯不良影響。鑒于其降壓療效好，價格便宜，易推廣使用，至今WHO仍將其列為一線降血壓藥物之一。然而目前多數學者認為利尿劑不應作為糖尿病伴高血壓治療的一線藥物。由于糖尿病伴高血壓患者體內常有水鈉滯留，尤其并發糖尿病腎病時，利尿劑可小劑量(如氫氯噻嗪6.25～12.5 mg/d)與其他降血壓藥物如ACEI、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥和鈣離子阻滯劑聯合應用，以增強其他降血壓藥物的降壓效果，特別是噻嗪類利尿劑與ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥聯合應用，可明顯增強降壓效果，亦有助于減少各自的不良反應(如ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的保鉀作用可抵消噻嗪類利尿劑所致的低血鉀)。吲噠帕胺(壽比山indapamide，又名natrilix，鈉催離)是非噻嗪類利尿劑，具有利鈉和鈣拮抗作用，近年不少研究報告其單用或聯合應用均具有良好的降壓作用，與非利尿性抗高血壓藥物聯合，均使其降血壓作用明顯增強，尤其與ACEI有很強的協同作用，未發現其對糖脂代謝有不良影響，并能持續逆轉左室肥厚和降低糖尿病高血壓患者微量白蛋白尿，因此可作為首選利尿劑，一般1.5～2.5mg，1次/d。
(2)β受體阻滯劑：自20世紀60年代起β受體阻滯劑一直被廣泛用于治療高血壓，根據其藥理特性不同可分為心臟選擇性β1受體阻滯劑(如倍他洛克、美哚心安及阿替洛爾等)和非選擇性β受體阻滯劑(如普萘洛爾、吲哚洛爾和噻嗎洛爾等)。臨床研究證實β受體阻滯劑有誘發糖尿病和惡化糖尿病的潛在危險，因此對伴糖尿病和糖耐量受損的患者，應慎用。與非選擇性β受體阻滯劑相比，心臟選擇性β1受體阻滯劑對糖代謝影響較少。β受體阻滯劑干擾糖代謝的機制尚不清楚，主要可能通過以下2個方面：①已知β2腎上腺素能受體活化可刺激胰島素釋放，該受體的阻滯可降低胰島素的釋放，升高血糖;②β2受體的阻滯，骨骼肌血流量下降，胰島素介導的骨骼肌葡萄糖攝取明顯減少，胰島素敏感性降低。此外，β受體阻滯劑尚可降低患者對低血糖的反應及延遲低血糖的恢復，可致嚴重的低血糖。糖尿病與冠心病(包括心絞痛和心肌梗死)并存時，有時需用，應首選心臟選擇性的β1受體阻滯劑為宜，β受體阻滯劑長期應用可能降低心肌梗死患者的病死率和再梗死率。如糖尿病合并周圍血管疾病、心功能不全和慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘及雷諾氏癥等疾病的患者，則不宜選擇β受體阻滯劑，尤其是非選擇性β受體阻滯劑。
(3)鈣離子拮抗藥(CCB)：CCB是臨床廣泛應用的一類有效降血壓藥物，品種繁多，一般根據其化學結構可大致分為以下3個亞類：①雙氫吡啶類：包括硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、氨氯地平、非洛地平和拉西地平等，主要作用冠脈和周圍血管，最常用于降血壓治療;②苯烷胺類：有維拉帕米(異搏定)，對心臟作用較強，對冠脈和周圍血管擴張作用相對較弱，同時有一定的抗心律失常作用;③苯噻氮唑類：地爾硫卓(硫氮卓酮)，對心臟和血管的作用介于上述兩者之間。從理論上講，CCB阻滯細胞膜鈣通道，使細胞內鈣離子濃度降低，可抑制B細胞釋放胰島素，從而影響糖耐量;體外和動物實驗證實硝苯地平(心痛定)和維拉帕米(異搏定)可抑制B細胞釋放胰島素;臨床研究中，一些學者報告硝苯地平(心痛定)可抑制胰島素釋放，升高糖尿病和糖耐量受損患者的血糖水平，但糖耐量正常的個體服用治療劑量的硝苯地平(心痛定)時，血糖無明顯變化。多數臨床研究認為CCB在治療劑量對糖代謝無不良影響，亦不影響胰島素敏感性，其中一些長效CCB如氨氯地平、非洛地平和拉西地平等對周圍血管有高度的選擇性，亦不影響胰島素分泌，甚至改善組織對胰島素的敏感性，且降壓平穩、持久，并具有抗氧化，清除自由基，防治LDL氧化和抗動脈粥樣硬化的作用，對腎臟亦有一定的保護作用。不過，無論如何，CCB對胰島素的釋放有潛在的抑制作用，在糖耐量受損和接受飲食和口服降血糖藥物治療的糖尿病患者中，選用CCB，尤其是硝苯地平(心痛定)時，應注意隨訪血糖。CCB一般耐受性良好，常見的不良反應為頭痛、臉面潮紅及踝部水腫等，多可耐受。性功能不全和體位性低血壓發生率較低。
(4)血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)：ACEI是20世紀70年代末開始應用于臨床的一類較新的安全有效的降血壓藥物。目前臨床常用的有含巰基的卡托普利;含羥基的依那普利、賴諾普利、培哚普利、雷米普利、奎那普利及含磷酸基的福辛普利等多種劑型。眾多的研究證實，ACEI在有效降低系統性血壓的同時，對糖脂代謝無不良影響，現被許多學者推薦作為糖尿病伴高血壓患者的首選降壓藥物。ACEI主要通過競爭性抑制血管緊張素Ⅰ轉換酶，抑制血管緊張素Ⅰ轉變為血管緊張素Ⅱ，致外周血管阻力降低，血壓下降;ACEI尚可抑制激肽酶，升高血漿緩激肽水平，亦可能與血壓下降部分有關;有學者報告ACEI可增加內皮細胞釋放NO的作用，抑制內皮細胞合成和釋放內皮素，可能和降低血壓亦有關系;抑制去甲腎上腺素的釋放，降低交感神經的興奮性，減弱交感神經介導的縮血管作用;此外，ACEI尚促進腎小管鈉的排泄和有一定的利尿作用。除有效降低血壓外，不少研究證實ACEI可明顯改善原發性高血壓及糖尿病伴高血壓患者的胰島素敏感性，一定程度上減輕高胰島素血癥，改善糖代謝和脂代謝，增加腎臟尿酸的排泄;對高血壓所致的靶器官損害和多種糖尿病慢性并發癥有明顯的保護作用，如防止和逆轉左室肥厚，改善慢性充血性心力衰竭患者的心功能，降低心肌梗死后的患病率和病死率;顯著改善動脈壁的結構和功能，逆轉高血壓病人的血管重構，減少心腦血管事件的發生;降低微量和大量白蛋白尿糖尿病患者尿白蛋白的排泄，延緩腎功能的下降速度;對糖尿病合并視網膜病變和神經病變可能亦有裨益。
以下患者可考慮應用ACEI：①糖尿病伴高血壓，控制血壓;②糖尿病伴高血壓和白蛋白尿，控制血壓和降低白蛋白尿，延緩腎小球硬化;③糖尿病伴微量或大量白蛋白尿，降低白蛋白尿，延緩腎小球硬化的速度;④糖尿病伴輕度腎功能不全(血肌酐<265μmol/L)，降低高血壓和蛋白尿，延緩腎功能下降的速度;⑤糖尿病伴腎衰竭并給予替代治療(如血透或腹透)，降低血壓;⑥有學者建議糖尿病不伴高血壓和白蛋白尿，也可應用ACEI，以預防糖尿病腎病和其他糖尿病相關的慢性并發癥。
ACEI常見的不良反應為干咳，機制不清，可能與組織局部緩激肽水平增高有關;高血鉀很少見，可能與醛固酮合成和分泌減少有關，對明顯腎功能不全(如GFR<30ml/min)的患者及聯合應用保鉀藥物(氨體舒通、氨苯喋啶和吲哚美辛，一般不與ACEI聯合應用)的患者，在應用ACEI時應密切監測血鉀;在某些情況下，ACEI可使一些患者(如伴嚴重心衰、低血容量、低蛋白血癥、低鈉血癥及應用較大劑量利尿劑等)的GFR顯著降低，可逆性加重氮質血癥，甚至引致功能性急性腎功能不全，對這些患者應從小劑量(如卡托普利6.25mg/d)開始，并密切監測腎功能;伴腎動脈硬化和(或)腎動脈狹窄的患者，慎用ACEI;此外，尚可能有低熱、皮疹、味覺改變，血管性水腫很少見，粒細胞減少癥罕見。常用的聯合用藥：ACEI與CCB可明顯增強降壓效果;與利尿劑聯用亦明顯增加降壓作用并有利于抵消各自的不良反應;亦可與α受體阻滯劑聯用;少見與β受體阻滯劑組合的報道，尚待探索。與血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥聯合應用可更加完全地阻斷血管緊張素Ⅱ，增強降血壓效果，文獻報道可聯合。
(5)α受體阻滯劑：目前臨床用于治療高血壓的α受體阻滯劑主要為作用于外周血管的α1受體阻滯劑。常用的有哌唑嗪(prazosin)，最近又有新的長效制劑如多沙唑嗪(doxazosin)1～10mg，1次/d，特拉唑嗪(terazosin)，1～5mg，1次/d和曲馬唑嗪(trimazosin)，50mg，3次/d等相繼應用于臨床。α1受體阻滯劑不良作用少，對代謝無不良影響。有報告哌唑嗪對非糖尿病高血壓或肥胖高血壓患者可增強機體胰島素的敏感性，改善糖代謝，輕度降低糖基化血紅蛋白和空腹血糖，降低血清甘油三酯和膽固醇。α1受體阻滯劑可作為高血壓伴糖耐量受損和糖尿病患者的選擇藥物之一，對高血壓伴前列腺肥大者更適宜。該類藥物最主要的不良作用為首劑低血壓，尤其在糖尿病伴自主神經功能不全的患者中，但起效時間較慢的長效制劑如多沙唑嗪和特拉唑嗪，首劑低血壓少見(<2%);陽痿的發生率亦較低。另外，該類藥物還有以下特點：①保留了突觸前的負反饋機制，對心率影響小;②對阻力血管和容量血管均有擴張作用，可降低心臟前后負荷，增加心輸出量，改善組織血液灌注，還可逆轉左心室肥厚;③不損害腎功能;④對哮喘患者的支氣管功能無不良影響。單一降壓效果不滿意時，合用CCB、ACEI和利尿劑可增強降壓效果。
(6)血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥：血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)通過其受體發揮生物學效應，已證實Ang-Ⅱ受體有2種亞型(AT1和AT2受體)，AT1受體主要分布于血管、腎臟、腎上腺、心臟和肝臟，介導血管收縮、心臟收縮、醛固酮釋放、腎小球濾過率、腎血流、腎小管鈉的重吸收和生長促進作用。AT2受體的作用尚不十分清楚?，F已開發選擇性AT1受體拮抗藥如氯沙坦(1osartan，又名科素亞)、纈沙坦(valsartan，又名代文)、伊普沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candisartan)和替米沙坦(telmisartan)等，且動物實驗和臨床研究均證實其肯定的降血壓作用，動態血壓監測顯示AT1受體拮抗藥能夠在一天內穩定地控制血壓，有效性與其他廣泛應用的降血壓藥物如ACEI和CCB等相仿，不良反應少，耐受性良好。首先，它可較完全地阻斷Ang-Ⅱ的縮血管作用，降低高血壓患者的血壓，減輕心臟的后負荷;其次，阻斷Ang-Ⅱ的促生長作用，延緩血管肥厚和動脈粥樣硬化，消退左心室肥厚，減輕Ang-Ⅱ促進系膜細胞生長增殖作用，降低腎小球內壓，減少尿蛋白排泄，延緩腎功能的損害和腎衰的發展，其作用與ACEI相似。初步研究證實AT1對糖脂代謝無不良影響并有促進尿酸排泄的作用，有報告該類藥物亦可改善高血壓患者的胰島素抵抗。與ACEI相比，早期臨床研究報告AT1受體拮抗藥臨床最大優點之一是無致咳嗽和血管神經性水腫的不良反應，但最近一些新發表的臨床研究資料表明所有“沙坦”類藥物亦有和ACEI一樣導致干咳和血管神經性水腫的不良反應，只是其發生率較ACEI類藥物稍低。常用劑量為：氯沙坦50mg，1次/d，代文80mg，1次/d，安搏維75～150mg/d。目前未證實它們有明顯的量-效關系，但與利尿劑合用降壓效果更強，因其可拮抗利尿劑激活的腎素-血管緊張素系統(此點在ACEI的研究中已得到證實)，合用12.5mg或25mg氫氯噻嗪即能產生強有力的協同降壓效果，同時該類藥物還能減輕利尿劑對代謝的某些不良影響?，F國內外又有AT1受體拮抗藥和利尿劑組成的復方制劑——氯沙坦鉀/氫氯噻嗪(海捷亞)(氯沙坦鉀50mg和氫氯噻嗪12.5mg)在臨床推廣應用，其降血壓效果更佳。以病死率為終點的大型臨床研究正在進行中。
該類藥不良反應少，有肝功能異常、嚴重腎功能不全(GFR<30ml/min或血肌酐>265μmol/L)或腎動脈狹窄的患者不建議使用該類藥物;孕婦和哺乳期的婦女禁用;在兒童中的效果和安全性未經證實，不建議使用;合并心衰或血容量不足的患者應從小劑量開始。
(7)聯合治療：如在應用單一降血壓藥效果不滿意時，可行聯合治療。聯合治療的目的是能產生協同或疊加的降血壓作用，提高降壓效果，減少或抵消各自的藥物不良反應。目前，多數認為寧可加用小劑量的第二個非同類的藥物，而不是增加第一個開始藥物的劑量，這樣可使第一和第二個藥物都在各自的低劑量范圍，則不良反應較少。糖尿病患者常用的聯合治療為：ACEI(或AT1受體阻滯劑) CCB，可作為首選聯合治療方案;ACEI(或AT1受體阻滯劑) 小劑量利尿劑;ACEI(或AT1受體阻滯劑) CCB 利尿藥;ACEI與β受體阻滯劑聯合應用少見;CCB與β受體阻滯劑聯合應用也比較少;糖尿病患者一般不采用CCB或β受體阻滯劑與利尿劑聯合，但必要時也可合用如糖尿病腎病伴嚴重腎功能不全和水腫少尿者。
(8)降壓治療的J型曲線問題：血壓正常的人，不存在J型曲線問題，即血壓偏低一點好。但對高血壓患者的降壓治療，是否血壓降得越低越好，尚有不同看法。在接受治療的高血壓患者中，舒張壓與病死率之間存在J型曲線問題，舒張壓降至低于80mmHg者，心血管疾病的危險性升高。其解釋是，低的舒張壓對冠脈灌注有負面影響，尤其是已存在冠脈病變者。另外，舒張壓過低，還使脈壓差增大，脈壓差增大也是心血管疾病的獨立危險因素。若為孤立性收縮期高血壓，降壓治療時，舒張壓低于65mmHg是不利的。雖然降壓治療存在J型曲線問題，但降壓治療的益處是公認的。對有糖尿病、腎功能不全、腦血管病和心梗后的患者，血壓增高的危害性很大，更應積極降壓治療。
總之，目前的研究已肯定將糖尿病患者的血壓降至新的目標水平(<130/80mmHg)，對各種原因所致腎臟損害且24h蛋白尿大于1g的個體，降壓目標應更低(如低于125/75mmHg)，不管有無腎臟損害，較低的血壓目標水平較傳統的血壓目標更有助減少糖尿病患者心血管疾病的危險性。在無禁忌證的情況下，所有的降壓方案中應包含ACEI或AT1受體阻滯劑(有禁忌證者除外)，以達到最大的靶器官保護作用(尤其是對心腎的保護)。為達到上述血壓控制目標，單一藥物常常難以奏效，多需聯合用藥。
(9)糖尿病高血壓的降壓治療流程：如圖1所示。有關糖尿病高血壓藥物選擇及治療目標參見表2，3，4，5。
3.2003年美國JNC-7預防和治療高血壓的有關信息如下
(1)年齡大于50歲，收縮壓大于140mmHg，是比舒張壓升高更強的心血管疾病危險因素。
(2)心血管疾病的危險性從血壓115/75mmHg開始，血壓每升高20mmHg，心血管疾病的危險性就增加1倍。
(3)血壓120～139/80～89mmHg范圍被視為高血壓前期，需要改變生活方式，以預防心血管疾病。
(4)噻嗪類利尿可被用作無并發癥高血壓的治療，可以單用，也可與其他種類降血壓藥物聯合應用。
(5)大多數高血壓病患者需要兩種或更多種類降血壓藥物聯合應用，以達到理想控制血壓的目的(即<140/90mmHg，糖尿病和慢性腎功能不全者<130/80mmHg=。
(6)如果血壓高于目標血壓20mmHg，一開始藥物降血壓治療就給予兩種藥物，其中一種應為噻嗪類利尿劑。
7)只有患者主動地配合治療，臨床醫生才能更好地控制血壓。
(二)預后
血管性高血壓是糖尿病最常見的并發癥之一，其預后不良。糖尿病性高血壓除了對腎臟病變和視網膜病變的不利影響外，還增加了心血管并發癥的風險，尤其在患者出現蛋白尿后。根據世界衛生組織最新的高血壓診斷標準和風險分層，糖尿病患者收縮壓超過140mmHg或舒張壓超過90mmHg就屬于高危組;如果出現了繼發病變，如腎病，就屬于極高危組。10年內高危組患者發生心血管事件的風險性為20%～30%，而極高危組則超過30%。另有報道糖尿病、高血壓及腎病三者伴發時，病死率增加至普通人群的37倍。