原發性骨髓纖維化

(一)治療
PMF是一種進展緩慢、病程漫長的疾病，許多患者不經任何治療可長期穩定。只有出現下列情況時才需治療：①巨脾且引起相應癥狀者;
②單項或多項血細胞數明顯上升或減少者;
③骨骼疼痛者。針對患者具體病情，可選擇下列治療措施。
1.雄激素及蛋白同化激素 適用于以貧血為主的血細胞減少者，需長期應用，通過刺激骨髓造血祖細胞，使之生成更多的血細胞。約半數患者經3個月以上的治療，紅細胞可有不同程度的上升，或停止、減少輸血，少數患者白細胞、血小板也有所升高。雄激素常用口服制劑為司坦唑(stanzolol)2mg，3次/d，其有肝毒性，故需定期監測肝功能。蛋白同化激素達那唑(darmzol)200mg，3次/d。
2.糖類皮質激素 伴溶血者，或血小板明顯減少伴出血者可試用。應用1個月無效者，可較快逐漸減量停用，以避免嚴重不良反應的發生。有效者宜緩慢逐漸減量，部分患者需長期應用維持量。有報告用大劑量甲潑尼龍沖擊治療，對部分患者取得較好療效。劑量為20～30mg/(kg·d)，連續3天靜脈滴注，然后更換口服制劑逐漸減量。皮質激素長期應用有諸多不良反應，應設法采取相應措施避免之。
3.細胞毒藥物 適用于血細胞單項或多項明顯升高者。該類藥物可阻止造血細胞異常增生，其中通過抑制巨核細胞，使其產生的各種相關細胞因子減少，間接抑制成纖維細胞增殖而減輕纖維化。常用藥物有白消安(busulfan，BUF)、羥基脲(hydroxyurea，HU)、硫鳥嘌呤(thioguanine,)、苯丁酸氮芥(chlorambucil，CBl348)。其中以羥基脲(HU)最為常用，0.5～1.0g/d，口服或每周2～3次，每次1.0～2.0g。上述藥物除降低血白細胞外，部分患者腫大的脾可有不同程度的縮小。但長期使用，尤其是烷化劑，可能有誘發AL的危險，故主張短期、間歇應用。另有報告羥基脲(HU)對早期患者可能有逆轉骨髓纖維化作用。必須強調，不少PMF患者對化療甚為敏感，可發生嚴重的血細胞，甚至全血細胞減少，故宜謹慎使用。療程中應定期追查血常規，及時調整劑量或停用。
4.抗纖維化藥物 此類藥物通過不同環節抑制膠原合成，或促進膠原分解。骨化三醇(1,25-雙羥維生素D3)具抑制CFU-Meg增殖，從而降低成纖維細胞活性因子水平，減少膠原合成;同時促進CFU-GM增殖，使單核巨噬細胞產生更多的膠原酶，降解膠原及減少其沉積;不良反應為伴發高鈣血癥;使用劑量為0.5～2μg/d，分次口服。青霉胺是一種單胺氧化酶抑制劑，而膠原生成過程中需賴氨酸單胺氧化酶，故其具抑制膠原合成的作用;不良反應有惡心、味覺障礙、肝功損害，以及白細胞、血小板減低，故應慎用;劑量為0.3～0.6g/d，分次口服。秋水仙堿(colchicine)通過破壞細胞微小管，減少膠原前體的分泌，同時也增加膠原酶合成，加速膠原降解;其不良反應較多，包括惡心、納差、腹脹、腹瀉等胃腸道反應，以及周圍神經炎祖血細胞減少;劑量為1mg/d，一次服用。
抗纖維化藥物目前正在臨床試用之中，由于均需長期服用，難有隨機對照的療效結果，故是否確有效，尚有爭論。
5.干擾素α(IFNα) IFNα具抗細胞增殖作用，通過抑制巨核細胞增生發揮效應;IFNα同時有降低TGF-β活性的功效，從另一途徑抑制纖維化。臨床應用有效者，表現為緩解骨痛，肝、脾縮小，增高或減少的血細胞回復正常。劑量為(3～5)×106U/d，每周3次,皮下或肌內注射。IFNα的治療價值正在觀察之中，由于需長期應用，價值又較昂貴，故難以普遍使用。此外，晚期患者肯定無效。另有報告并用靜脈注射免疫球蛋白可改善血象及骨質硬化。
6.放射治療 適應證：
①脾大伴脾周圍炎或脾梗死引起劇烈疼痛者。
②巨脾伴明顯壓迫癥狀，但又無法耐受脾切除術者。
③因腹膜或胸膜髓樣化生引起的腹水或胸腔積液。
④嚴重的局限性骨痛。
⑤髓外纖維造血腫瘤。按不同適應證進行相應的局部放療可暫時緩解癥狀，但作用往往短暫，平均僅維持3.5～6個月。放療有時尚可加重血細胞減少，故目前應用較少。
7.脾切除術 PMF是否行脾切除，至今仍有爭論。主張切脾者強調手術有以下益處：
①緩解和巨脾有關的癥狀。
②消除脾功能亢進所致的血細胞減少，以及門脈血容量增加導致的稀釋性貧血。
③緩解門脈高壓癥。反對者則提出手術有以下弊端：
①機體失去主要的代償性髓外造血器官。
②與保守治療相比，未延長生存期。
③術后部分患者血小板顯著升高，可能發生血栓栓塞性并發癥。
④部分患者可因肝內造血細胞浸潤加重，造成肝進行性腫大，甚至肝功衰竭。
⑤手術并發癥可高達30%，包括術后出血，膈下血腫和(或)膿腫，胰尾損傷和(或)并發胰瘺，以及門脈殘端血栓形成。
⑥手術死亡率較高，有經驗的術者在10%以下，最高可達25%。
⑦有個別文獻報道，脾切除可增加急性白血病的轉化。
盡管有上述爭論，嚴格掌握手術適應證仍能為一部分患者帶來裨益，尤其是改善生活質量。術前必須肯定患者骨髓仍存在部分造血組織及功能，此為手術的先決條件。目前公認的手術指征：
①有明顯癥狀的巨脾，或反復脾梗死。
②需靠輸血維持生活的嚴重貧血，尤其是難治性溶血性貧血。
③頑固性血小板減少，伴明顯出血傾向。
④明確的門脈高壓癥，尤其是曾發生過大量上消化道出血者。血小板偏高及肝功明顯異常，特別是血白蛋白顯著低下者為手術禁忌證。此外，近幾年出現的新化療藥，二氯脫氧腺苷(cladribine，2-cdA)已可有效控制術后急劇進展的肝大及血小板增多癥，為脾切除增加了安全性必須指出，由于巨脾者其脾常和周圍組織粘連，局部血管擴張和側支循環形成、及血運豐富,血小板也常明顯減少，加之肝功障礙者還伴凝血異常。故術前需備足量的成分血，手術應由經驗豐富的外科醫師操作，術中注意避免損傷周圍器官，并盡量減少出血，以保障手術的成功。此外，由肝內梗阻或肝靜脈血栓形成的門脈高壓患者，還應同時行分流術，如脾、腎靜脈吻合術，或胃底靜脈結扎術。
8.骨髓刮除術 骨髓刮除術(bone marrow curettage)是通過外科手術，將骨髓腔的部分纖維組織以機械方式刮除，然后讓造血組織進入此空間。20世紀70～80年代有少數病例報告及部分有效的描述,但此后未再見文獻報告。這種方法操作復雜，又缺乏令人信服的理論基礎，故應謹慎對待。
9.異體骨髓移植(Allo-BMT) 已有少數成功的病例報告，且不影響供者造血干細胞的植入。一組40例PMF行Allo-BMT 3年后存活率為60%，4例已存活10年以上。由于適合于移植的病例畢竟較少，加之供者受限，以及較高的移植物抗宿主病(GVHD)的發生率，尚難廣泛開展。
10.支持療法 頑固性貧血者，需定期輸注壓縮紅細胞。長期反復輸血者同樣可因鐵負荷過量，而發生血色病。如同時行去鐵治療(如用去鐵胺，desferrioxamfine)，通過鐵螯合劑的促進幼紅細胞轉鐵蛋白受體的表達，使部分病人輸血量可減少。紅細胞生成素(EPO)對PMF的貧血無效。頑固性骨痛者，可試用二磷酸鹽制劑。
(二)預后
PMF的中數生存期，各家報道不一，自1～15年不等，多數報道為5年左右，5年生存率可達50%以上。臨床上存活10年以上者也不少見，將近20%診斷時一般狀態差、嚴重貧血、血小板減少和(或)伴出血傾向、不明原因的發熱或消瘦、骨髓病理屬纖維化期，以及伴染色體核型異常等，均為不良預后因素。
PMF的死因包括感染、出血、血栓形成，及轉化為AL。感染性并發癥除細菌所致者外，結核病也較常見，且可加重骨髓纖維化，二者可互為因果。AL的轉化率為10%～25%，但有報道真正的轉化率僅8%。絕大多數轉化為AML，僅極少數轉化為急性淋巴細胞白血病(ALL)。轉化為AL后常對抗白血病藥物耐藥，治療反應差，緩解率低，大多在3～6個月內死亡。另有少數病例因嚴重貧血死于貧血性心臟病、心力衰竭。還有少數死于腎、肝功能衰竭的報告。