原發性骨髓纖維化

原發性骨髓纖維化

(一)發病原因
動物實驗中MF可被某些化學物質、藥物及病毒等誘發，注射抗骨髓血清也可成功地建立MF動物模型。但人類PMF的原因未明，觀察到部分PMF患者曾暴露于甲苯、苯或電離輻射。日本原子彈爆炸輻射區的人群，PMF的發生率是未遭輻射人群的18倍。
(二)發病機制
原發性骨髓纖維化是起源于單個多能干細胞的克隆性血液病 原發性骨髓纖維化患者的造血細胞均表達同一型的6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PD)同工酶，即G-6PD A或B型之一。用X連鎖限制性片斷長度多態性(RFLP)分析，及隨后發現11號染色體降鈣素基因甲基化，證實患者外周血細胞為克隆性細胞;PMF進展期患者的血細胞中發現有N-ras癌基因12密碼子突變及p53抑癌的失活;在體外干細胞培養體系中，患者外周血及骨髓的巨核細胞祖細胞(CFU-MK)數量明顯增多，其他造血祖細胞，包括CFU-GM、CFU-E、BFU-E及CFU-GEMM的數量均有不同程度的增高，甚至有報告其外周血造血祖細胞較正常增加10～20倍。上述各種實驗結果，結合臨床上PMF可和其他骨髓增殖性疾病發生多種轉化，且即可轉化為急性髓性白血病，也可轉化為急性淋巴細胞白血病，均支持IMF為克隆性造血干細胞疾病。
骨髓纖維組織并非腫瘤性增生，在成纖維細胞的體外培養體系中，患者的CFU-F(纖維細胞祖細胞)與正常人無異;患者的非造血細胞，包括成纖維細胞均表達G-6PD的二種同工酶，也無克隆性造血細胞的染色體異常。故認為骨髓成纖維細胞的異常增殖是對造血細胞克隆性增生的繼發性反應。此外，在異基因骨髓移植、長期化療或α干擾素治療后，MF可消失，也支持上述觀點。
原發性時骨髓巨核細胞常明顯增生，在巨核細胞中合成，貯存于α顆粒中的各種生長因子，如血小板衍生生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、內皮細胞生長因子(ECGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、β-轉化生長因子(β-TGF)及鈣調蛋白均可促進纖維組織增生。其中PDGF較為重要，有致有絲分裂活性，促使成纖維細胞進入細胞周期及刺激其增殖和分泌膠原。近研究顯示，β-TGF是PMF膠原沉積的主要調節因子，其也可在內皮細胞及巨噬細胞中合成。巨核細胞釋放的血小板第4因子(PF4)通過抑制膠原酶活性，減少已形成的膠原降解。由此可見，巨核細胞過度增生及其釋放的各種細胞因子在PMF發病學上有重要意義。早期PMF的骨髓病理切片中，幾乎無例外地有巨核細胞明顯增生，從形態學也提供了支持。另有報告，骨髓細胞釋放的腫瘤壞死因子(TNFα，TNFβ)和白細胞介素-1(IL-l)也可刺激成纖維細胞增殖。上述各種細胞因子也可從其他克隆性造血細胞中釋放，外周血及骨髓中它們的水平均升高。
免疫異常介導纖維組織增生，部分PMF患者血清中可檢出各種自身抗體，如抗核抗體、類風濕性因子、抗心磷脂肪體;Coombs試驗呈陽性反應;循環免疫復合物、補體活性及免疫球蛋白增高;骨髓中漿細胞樣淋巴細胞增多;糖類皮質激素治療有一定療效。另有少數系統性紅斑狼瘡、結節性多動脈炎、硬皮病及淀粉樣變合并MF的報告。有人認為免疫復合物可通過FC受體與血小板結合，促使其釋放PDGF等細胞因子，導致纖維組織增生。故考慮部分PMF為與克隆性造血干細胞疾病無關的另一種免疫異常疾病，稱為自家免疫性骨髓纖維化。
髓外造血的發病機制，早期文獻均強調由于骨髓纖維組織增生，導致造血細胞逐漸減少，作為代償，在胎兒期造血功能的臟器，如脾、肝、淋巴結等擔負起部分造血功能，即髓外造血，又稱髓樣化生。上述肝器病理上已證實有造血功能，脾靜脈血中CFU-GM數明顯高于脾動脈血及外周血，即為脾具造血功能的佐證。但代償造血學說不能解釋PMF早期造血細胞正常，甚至過度增殖時，脾已出現髓樣化生。故有作者提出髓外造血是由于異常造血細胞從骨髓逃逸，寄宿于其他臟器所致。形態學上也證實患者骨髓血竇內Ⅳ型膠原大量沉積及纖維化，竇壁完整性遭破壞，使異異常造血細胞得以進入循環。此外，髓外造血即使在PMF晚期，仍不占全身造血的主要地位。