原發性骨髓纖維化

PMF起病隱襲、進展緩慢，在確診前往往有一段很長時間的無癥狀期，有的長達數年，甚至10余年。此期可占整個病程的2/3左右，惟一的臨床表現是脾大。有人推算腫大的脾臟每1cm(肋下)約代表1年的病程。診斷時約20%的患者無任何癥狀，往往因常規查體或因其他病癥檢查時發現本病。PMF有下列幾組病理生理改變所致的臨床表現。
1.髓外造血 絕大多數累及脾臟，常明顯腫大，40%的病例以此為首發表現。1/3～1/2患者脾大不超過臍水平，另2/3～1/2患者脾大達臍下，并向盆腔延伸，向右常超過中線。脾質地堅硬，可清楚捫及切跡。脾大可致左上腹牽拉感，壓迫胃時出現飽脹感及食納下降。并發脾梗死或脾周圍炎少見，表現為較劇烈的左上腹痛，甚至左肩痛，脾區壓痛明顯，可觸及摩擦感和聞及摩擦音，并可伴左側反應性胸膜炎。少數患者診斷時體檢無脾大，但B型超聲檢查或CT檢查時脾已腫大。
肝大占50%～80%，大多為輕至中度腫大，僅20%患者肝大>肋下6cm。但脾切除術后有部分患者肝可進行性增大，超過臍平面，甚至進入盆腔。淋巴結腫大較少見，10%～20%的病例呈輕度腫大。
髓外造血有時出現較特殊的臨床表現：
(1)纖維造血性髓外腫瘤(fibrohemopoietic extramedullary tumors)：腫瘤由造血組織組成，可伴明顯的纖維化。見于皮膚、黏膜、呼吸道、胃腸道、腎上腺、腎、縱隔和胸腺、乳腺及前列腺。少數可發生于中樞神經系統。包括顱內或脊髓硬膜外間隙，產生嚴重的神經系統并發征象，如頭痛、嘔吐、視盤水腫等顱內壓增高的表現，也可發生譫妄、昏迷等意識障礙。此外,尚有肢體感覺及活動異常，甚至出現偏癱、截癱。腫瘤可經各種影像診斷檢查，如CT、MRI、脊髓造影及正電子發射斷層掃描(PET)等進行定位、定性判斷。造血細胞也可植入漿膜，其中主要是巨核細胞，也可為幼稚粒細胞，偶爾為幼稚紅細胞，分別造成胸腔、腹腔或心包積液。積液大多發生于脾切除術后，滲液中可找到上述幼稚造血細胞。髓外造血腫瘤可能為循環中造血祖細胞增加的結果，脾切除后濾過功能喪失也為誘發因素。
(2)門靜脈高壓癥和腹水：見于6%～8%的晚期病例。巨脾造成門脈血流明顯增加，局部血管容量擴大及血流淤滯，甚至血栓形成;肝內造血細胞浸潤及纖維化使肝內血管的順應降低。上述病理改變導致門脈高壓，表現為腹水、食管及胃底靜脈曲張破裂出血。以及門脈血栓形成。少數病例還可并發肝性腦病。
2.代謝亢進綜合征 主要見于病程早期及中期，此時骨髓造血細胞過度增殖，故代謝亢進?；颊叱霈F乏力、盜汗、消瘦，甚至低熱等癥狀，但臨床上僅少部分患者有上述表現。
3.骨髓衰竭 大多見于PMF晚期，由于骨髓造血障礙所致。貧血最為常見，骨髓紅系受抑及無效造血、紅細胞壽命縮短、紅細胞滯留于腫大的脾臟、血漿容量擴大以及伴發的出血或溶血均為貧血的原因。有一組報告，54%的患者紅細胞存在陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥樣缺陷。
異?？寺〉木藓思毎律傻难“遒|量欠佳，晚期巨核細胞數量下降，以及脾內滯留均使血小板減少，引起出血。骨髓粒系受抑及脾功能亢進使白細胞，尤其是中性粒細胞減少,易并發感染。其他臨床表現尚有：
(1)骨痛：國外病例多見，國內病例少見。疼痛可能和骨小梁增生，伴發骨硬化或骨膜炎有關。較常見為下肢疼痛。罕見的病例由于并發骨粒細胞肉瘤(Granulocytic sarcoma),致溶骨性損害，也可產生骨痛。
(2)皮炎：為隆起的痛性斑丘疹，病理為中性粒細胞浸潤，酷似Sweet綜合征。皮損可進展為大皰或膿皮病及壞疽。國內病例皮損較少見，病理上既不同于白血病，也和感染及血管炎無關。
(3)痛風：國外病例發生率為6%，可伴腎絞痛，為尿酸結晶沉積于泌尿道所致。少數病例痛風為PMF的首發表現。
1.國內診斷標準
(1)脾大。
(2)貧血、外周血出現幼稚粒、紅細胞。
(3)骨髓穿刺多次失敗或“干抽”，或涂片顯示“增生減低”。
(4)肝、脾、淋巴結病理學檢查顯示造血灶。
(5)骨髓活檢病理顯示網狀纖維和(或)膠原纖維明顯增生。
上述第(5)項為必備條件，加上其他4項中任何2項，并能排除繼發性骨髓纖維化，即可診斷為IMF。
2.美國真性紅細胞增多癥(PV)協作組于1983年制定IMF診斷標準
(1)脾大。
(2)外周血涂片有幼稚粒、紅細胞。
(3)紅細胞數正常，Ph染色體陰性。
(4)取材良好的骨髓活檢病理切片中，纖維組織占1/3以上。
(5)除外其他全身性疾病。
國外診斷標準中強調要排除PV，故要求紅細胞數正常，但實際上部分PMF患者在早期紅細胞數可輕度升高，在晚期又可伴貧血。國內標準中提出髓外造血較有意義，但實際臨床工作中往往難以執行。因此，仍強調骨髓活檢病理顯示纖維化為最主要的診斷依據，其他各項均為參考條件，并在除外繼發性者后才能最后診斷為PMF。

1.繼發性骨髓纖維化(SMF)
(1)骨髓增殖性疾病(MPD)：慢性髓性白血病(CML)、PV、原發性血小板增多癥(ET)和PMF均屬MPD范疇。前三種MPD的病程中，尤其是晚期均可合并MF，故應仔細鑒別。
①CML：PMF和CML病程中均可有脾大，外周血出現幼稚粒、紅細胞。且CML
晚期許多病例都伴有骨髓纖維化。二者的鑒別點為：CML在SMF之前有較長的白血病病程、Ph染色體陽性、Bcr-abl融合基因陽性、中性粒細胞ALP積分正?；驕p少以及紅細胞形態學正常，無淚滴狀紅細胞。
②PV：部分PMF病程中紅細胞增多，甚至紅細胞容量也升高，而PV晚期，15%～20%的病例伴SMF，故二者有時易混淆。鑒別點為：PV在發生SMF前有一很長的紅細胞增多和紅細胞容量升高的病程、有多血質的臨床征象、通常無畸形及淚滴狀紅細胞、外周血幼稚粒、紅細胞少見。此外，合并SMF的PV，其病情發展遠快于PMF，平均3年后死亡，其中25%～50%進展為急性白血病。
③ET：部分PMF患者病程中血小板明顯升高，而ET晚期也常伴SMF。二者鑒別點為：ET在發生SMF前有一很長的以血小板升高為主要特征的病程、可伴血栓栓塞或出血性并發癥、通常無畸形紅細胞及淚滴狀紅細胞、幼稚粒、紅細胞血象少見。ET發展為SMF、者遠少于CML及PV。
(2)骨髓癆性貧血：骨髓轉移癌(其中腺癌最多見)、彌漫性不典型分枝桿菌感染可伴發貧血、幼稚粒、紅細胞血象，骨髓也可伴發纖維化，故有時需和PMF鑒別。原發病確診及骨髓中找到腫瘤細胞和分枝桿菌為鑒別要點。另有報告，腫瘤伴SMF者，尿羥脯氨酸排量增加，而PMF或不伴SMF的腫瘤患者則正常。2.伴骨髓纖維化的骨髓增生異常綜合征(MDS)及急性白血病(AL) 幾乎所有造血干細胞疾病均可伴骨髓纖維組織增生，但大多為網狀纖維，很少有膠原纖維增生。很多作者認為，纖維化是一種反應性應答，在MDS或AL診斷時，伴SMF、者可達30%～72%，但嚴重者僅占10%。下面僅討論伴有嚴重骨髓纖維化的MDS和AL。

(1)MDS伴SMF：患者具備典型的MDS特點，包括無臟器腫大、全血細胞減少及其相應的臨床征象、外周血及骨髓顯示2系或3系病態造血，原始細胞<30%。骨髓活檢：
①呈現纖維化，以網狀纖維為主。
②有異型巨核細胞。
③原始細胞增多，形態多樣，不成片或成簇，不足以診斷為白血病。組織化學染色及免疫表型檢測均難以定型。伴骨髓纖維化的MDS常進展迅速，臨床過程兇險，易發展為急性髓性白血病(AML)，化療效果差，大多在1年內死亡。有人認為這是急性骨髓纖維化的一種特殊類型，也有作者提出此為PMF轉化為AML過程中的加速期。
根據MDS伴SMF者典型的MDS臨床及血液學特點、脾大多不腫大或僅輕度腫大、骨髓纖維化程度輕且以網狀纖維為主，大多數情況下不難和IMF區別。
(2)急性骨髓纖維化(AMF)：AMF患者骨髓穿刺常呈“干抽”，或涂片顯示增生減低，可伴少量原始細胞或不伴原始細胞;外周血常呈全血細胞減少，無淚滴狀紅細胞，但伴少量原始細胞;骨髓活檢則顯示類型難以確定的原始細胞浸潤，伴明顯纖維化。此種原始細胞在電鏡下觀察，血小板髓過氧化酶染色陽性;骨髓免疫表型或組化染色檢查，血小板糖蛋白GPⅡB/ⅢA。(CD41)及GPⅠb(CD61)陽性;患者臨床進展迅速，化療效果差，常于短期內死亡。文獻中先后定名為惡性骨髓纖維化及AMF。由于上述組織化學染色及免疫表型或組化染色檢查已確定該種原始細胞系巨核細胞來源，故目前已正式定名為急性巨核細胞白血病。FAB分類屬AML的M7型，約占AML的5%。其淋巴結、肝大、脾大均少見。根據M7的臨床起病急、臟器浸潤輕以及上述形態學及免疫表型或組化染色等特點，不難和PMF鑒別。
3.伴巨脾的其他疾病
(1)斑替綜合征：以巨脾為主要表現的PMF，尤其伴外周血細胞減少和(或)門靜脈高壓癥時，易和斑替綜合征混淆。仔細檢查血涂片，發現幼稚粒、紅細胞為鑒別要點，困難病例需經骨髓活檢才能區別。
(2)慢性淋巴系白血?。喊粤馨图毎籽?CLL)、慢性幼淋巴細胞白血病(CPLL)及毛細胞白血病(HCL)，均可伴巨脾，尤其是HCL常伴骨髓穿刺“干抽”易和PMF混淆。仔細檢查血涂片是鑒別的關鍵，CLL、CPLL均以淋巴細胞為主，后者還可出現幼稚淋巴細胞;HCL可查見毛細胞，有困難時需經相差顯微鏡及電鏡鑒別，而PMF則以幼稚粒、紅細胞為特點，進一步行骨髓穿刺及活檢可明確區分。