干燥綜合征別名：舍格倫綜合征

干燥綜合征

(一)發病原因
1.遺傳因素
(1)組織相容性抗原：近年來通過免疫遺傳研究測定，某些主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)基因的頻率在干燥綜合征患者中增高。人的MHC也稱人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)，與干燥綜合征相關的為HLA-DR3、HLA-B8。這種相關性可因種族的不同而不同。據報道在西歐白人干燥綜合征中與HLA-B8、DR3、DRW52相關，在希臘則與HLA-DR5相關，在日本則與HLA-DR53相關，我國干燥綜合征與HLA-DR8相關。男性患者則與DRW52相關。研究發現HLA基因與干燥綜合征自身抗體的產生和臨床表現也有相關性，如具有HLA-DR3、DQ1/DQ2的干燥綜合征都具有高滴度的抗SSA、SSB抗體，臨床癥狀較重，且都有血管炎的表現。這些均說明某些Ⅱ類HLA基因可能為干燥綜合征易感性遺傳標記，它們在干燥綜合征的發病、臨床表現與疾病持續中都起了重要作用。然而在非干燥綜合征的健康人群中有相當一部分人也具有HLA-DR3或DR8。因此，遺傳的基礎僅是干燥綜合征病因之一，尚需同時有其他因素參與方能造成干燥綜合征的發病。
(2)家族史：干燥綜合征患者中有姐妹、母女同時患病者，這也提示了本病的病因中有遺傳因素。
2.病毒 認為有多種病毒與干燥綜合征發病及病情持續可能有關。如EB病毒、皰疹病毒6型、巨細胞病毒、逆轉錄病毒等。
(1)Epstein-Barr(EB)病毒：它是一種常見的感染人的皰疹病毒。有激活B細胞高度增殖的性能，表現為高球蛋白血癥，可轉變成B淋巴細胞腫瘤。在干燥綜合征的患者的淚腺、唾液腺、腎小管上皮細胞內有EB病毒的早期抗原(EA)和DNA，說明在干燥綜合征患者體內EB病毒處于活躍復制狀態，它不斷激活B細胞增殖、分化，使疾病纏綿延續;另有一些學者從正常人的唾液腺活檢標本中也測到EB病毒的DNA，因此認為以EB病毒作為本病病因是值得懷疑的。
(2)逆轉錄病毒：屬于逆轉錄病毒的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者可出現口干、腮腺腫大等干燥綜合征樣癥狀，且30%的干燥綜合征患者血清中測到了對HIV成分P24gag蛋白的抗體;在HTLV-1(人T淋巴細胞白血病病毒，為另一種逆轉錄病毒)感染者亦出現干燥綜合征樣癥狀，因此有人認為HIV感染可能是干燥綜合征的病因。然而HIV患者雖有口、眼干燥，但血清中不具有抗SSA、SSB抗體，它們與HLA-DR3無關。另外，部分SLE患者血清中也出現抗P24抗體，故不能說明HIV或HTLV-1是干燥綜合征的直接病因。
(3)丙型肝炎病毒：美國文獻報道丙型肝炎病毒在干燥綜合征中沒有意義，除非伴隨有混合性冷球蛋白血癥或其他疾病，如膜增殖性腎炎。法國一份報道發現在原發性干燥綜合征中，丙型肝炎病毒感染在10%左右，這些病毒可出現在唇唾液腺，從而認為丙型肝炎病毒感染是干燥綜合征的病因之一。意大利學者認為丙型肝炎病毒在干燥綜合征自身器官損傷方面沒有作用，慢性丙性肝炎其淋巴細胞灶損傷形態與原發性干燥綜合征不同。
3.性激素 干燥綜合征患者體內雌激素水平升高，且干燥綜合征患者大多數為女性，推測與雌激素升高相關。
(二)發病機制
1.細胞免疫
(1)淋巴細胞：
①外周血：淋巴細胞總數及T淋巴細胞CD4 和CD8 亞群的數目、比值在70%～80%的干燥綜合征患者是正常，但它們的功能可能存在著異常。也有人報道顯示CD8 是減低的。CD8 中有抑制功能的T細胞數目減少，造成B細胞大量增殖。CD5 B標記的淋巴細胞在于燥綜合征中增高達30%～40%(正常人僅為15%～25%)，這種細胞屬分化不良或不完全成熟的細胞，它們自發分泌IgM-RF和抗單鏈DNA抗體(抗SS-DNA抗體)。因此干燥綜合征周圍血中的T、B淋巴細胞存在著明顯的分化、成熟及功能異常。
②唇腺中：在唇小涎腺組織間質內可以見到大量淋巴細胞聚集成灶，其中以T細胞為主，T細胞中又以具有活化標記的4B4 /CD45RO 的T輔助細胞占優勢。4B4 細胞是一種被活化后有輔助記憶功能的T細胞。唇腺中大部分的細胞和導管上皮細胞都表達了HLA-DR分子，進一步說明在干燥綜合征唇腺組織內T、B細胞和導管上皮細胞均被活化。在干燥綜合征的眼結膜的小淚腺組織中看到了完全相同的變化。
(2)自然殺傷細胞：自然殺傷細胞是一組體積極大的淋巴細胞。在干燥綜合征外周血中自然殺傷細胞數目正常，但功能下降，在其外分泌腺體(唇腺)的單核細胞浸潤病灶中缺乏這類細胞。
2.體液免疫 干燥綜合征患者突出表現是高球蛋白血癥和多種自身抗體，反映了其B淋巴細胞功能高度亢進和T淋巴細胞抑制功能的低下。
(1)高球蛋白血癥(hyperglobulinemia)：95%患者的γ球蛋白都有不同程度的增高，大部分呈多克隆狀。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均可增高，其中以IgG增高最多見，IgM或IgA也不少見。也可呈單克隆性增高。少數患者尿中可以出現κ或λ鏈片段。干燥綜合征的高球蛋白血癥較其他結締組織病如系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎更為突出。同時在唇腺的局部組織中B淋巴細胞也具有合成大量免疫球蛋白的功能。
(2)自身抗體：由于B淋巴細胞多克隆的增殖，因此本病可產生多種自身抗體。
①抗SSA(Ro)抗體和抗SSB(La)抗體：它們與干燥綜合征密切相關，也可出現在部分系統性紅斑狼瘡的患者，均屬IgG型?？筍SA抗體識別的抗原為細胞漿內的小RNA(hy5RNA)相連的60kD和52kD的蛋白質成分。這兩種蛋白都屬于核糖核蛋白復合物。對52kD起作用的抗體80%來自干燥綜合征血清，對60kD起作用的抗體往往來自SLE。約85%干燥綜合征同時具有對52kD和60kD起反應的抗體?？筍SB抗體識別的為47kD蛋白，它和60kD、52kD蛋白是不同的細胞內成分。凡有抗SSB抗體者都同時有抗SSA抗體。這是因為SSB分子和SSA連接在一起。SSB的RNA可能和多種蛋白相連，包括70kD、SnRNP的A和B/B蛋白、SSA的60kD蛋白?？筍SA、SSB抗體對干燥綜合征的診斷起了極大的作用。
②類風濕因子(rheumatoid factor，RF)：RF是具有和IgG-FC段相結合性能的自身抗體，它出現在干燥綜合征、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫病。在干燥綜合征中IgM-RF陽性率約占50%，低于RA(70%)，高于SLE(30%)。在我們的干燥綜合征病例中RF陽性率占90%以上。IgM-RF也可出現于一些腫瘤、感染等非風濕病。在此它只代表了人體免疫失調，而無特異性。
③其他：抗心磷脂抗體(ACA)(25%)，抗線粒體抗體(20%)，低滴度的抗雙鏈DNA抗體(抗ds-DNA抗體)(10%)，抗RNP抗體等。
④抗器官抗體：干燥綜合征患者還可出現抗腮腺導管抗體、抗甲狀腺抗體、抗胃體細胞抗體等。
(3)免疫復合物：大約80%的干燥綜合征有循環免疫復合物，它們是有大量自身抗體和抗原結合形成并因網狀內皮系統清除功能障礙所致。血清冷球蛋白出現，往往代表著有腺體外的損害。
(4)細胞因子：干燥綜合征周圍血淋巴細胞分泌的細胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ)和血清內各個細胞因子水平均無明顯異常。另有學者報道了血清中IL-2和TNF-α的水平下降。唇腺上皮細胞及單個核細胞內有IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ的mR-NA表達。提示細胞因子參與了干燥綜合征局部、唇腺炎的發病過程。
(5)免疫功能異常，周圍血中的T、B淋巴細胞存在著明顯的分化、成熟、功能的異常。干燥綜合征的動物模型有胸腺的過早衰退，抑制性T淋巴細胞功能下降，而B淋巴細胞功能亢進出現多種自身抗體，產生免疫損害。人的干燥綜合征可能有類似發病機制。
3.病理本病的唾液腺、淚腺以及體內任何器官都可以受累。有兩種主要病理改變。
(1)外分泌腺炎：在柱狀上皮細胞組成的外分泌腺體間有大量淋巴細胞包括漿細胞及單核細胞的浸潤，這種聚集的淋巴細胞浸潤性病變是本病的特征性病理改變。它出現在唾液腺(包括唇、腭部的小涎腺)、淚腺(包括眼結膜的小淚腺)、腎間質、肺間質、消化道黏膜、肝匯管區、膽小管及淋巴結，最終導致局部導管和腺體的上皮細胞增生，繼之退化、萎縮、破壞，以纖維組織代之，喪失其應有的功能。有人把唾液腺、淚腺以外組織中出現大量的淋巴細胞浸潤稱之為假性淋巴瘤。
(2)血管炎：由冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥或免疫復合物沉積所致。是本病并發腎小球腎炎、周圍和中樞神經系統病變、皮疹、雷諾現象的病理基礎。
4.中醫病因病機 干燥綜合征并發惡性淋巴瘤比正常人群高，因此當淋巴細胞浸潤較為突出而且細胞形態較為原始時，應注意惡性病變的可能。如果局部淋巴細胞結構出現了破壞，則說明它已轉化為惡性淋巴瘤。
病因有外燥、內燥兩種，本病以內燥為多?！秲冉洝酚性疲?ldquo;燥勝則干”。后人劉河間在《素問玄機原病式》中指出：“諸澀枯涸，干燥皴揭，皆屬于燥”。燥邪之致病最有季節性，秋分以后，燥金主事，人經夏月炎蒸，液為汗耗，臟腑枯涸，致使水竭津枯，易于感燥，或歲運正當燥金司天，亦易感邪，此為外燥;人身素體之陰液不足，或久病勞傷、術后、產后，陰精受損加之年高體弱或失治誤治等，均可導致津傷液燥，諸竅失卻濡養，而生內燥，陰虛液虧，精血不足，清竅失于濡潤，病久瘀血阻絡血脈不通，累及皮膚黏膜，肌肉關節，深至臟腑而成本病。
(1)先天不足：本病多有先天稟賦不足，陰精虧損;或素體陰虛，津液虧少;或久病勞傷均可導致陰津虧虛，清竅失養，而發為本病。女子體陰而用陽，40歲以上女子天癸漸竭，精血虧虛，陰液不足，多因陰虛內熱而傷津耗液，導致口眼清竅失養，經脈氣血痹阻而多發本病。
(2)后天因素：或為情志所傷，勞倦過度;或為久病失養，精血內奪;或為年高之人天癸將竭;或為誤治、失治，如誤用汗、吐、下法;或過服辛溫升散之劑;或亡血失精等，皆可導致陰液不足，正氣耗損，而發為本病。
(3)六淫外邪：六淫中，風、暑、燥、火四邪稱之為陽邪，陽熱亢盛，則消灼津液;又風寒傷人能化熱，風熱傷人能化燥，熱則耗液，燥則傷津。病初起在經在表。絡脈痹阻則關節肌肉疼痛，津液干涸則口眼干燥。病久入里必損及五臟六腑。
病機：燥從上降，肺金先受，故多肺家見癥，見干咳、胸滿、氣逆或牽引胸臆作痛不能轉側，喘急嘔吐，鼻干唇燥，舌燥少津，咽干咽痛，皮膚皸裂，寒熱身痛等;肺主一身之氣，感邪氣滯則機關不利，肌肉關節盡痛，一身痛極;肺燥不能運布水精，中宮水液難以四布，可外溢為關節腫;燥秉乾金肅殺之氣，金火同宮，萬物枯萎，故古人有“火就燥”之說，氣分燥熱化火，迫血故可見肌膚瘀斑瘀點。
本病的基本病機為素體虛弱，陰津虧虛。其病位在口、眼、鼻、咽等清竅可累及全身，與肺、脾、肝、腎密切相關，甚則可累及心、胃，以及皮膚黏膜、肌肉關節;性質屬本虛標實，肺、脾、肝、腎陰虛為主，火熱燥氣為標。
本病既可初在口、眼等清竅，繼而累及四肢肌肉關節筋骨，繼則內舍臟腑;也可以首先出現肌肉關節癥狀及臟腑損害，而后出現口眼干燥征象。