麻疹

麻疹

(一)發病原因
麻疹病毒屬副黏液病毒科(paramyxoviridae)、麻疹病毒屬(morbillivirus)，與其他副黏液病毒不同之處為無特殊的神經氨酸酶活力。麻疹病毒為單股負鏈核糖核酸(RNA)病毒，對較大，鏡下一般呈球形，徑150～300nm，形態多變，有時可呈絲狀。病毒中心由核糖核酸和對稱的螺旋形衣殼組成，外蓋脂蛋白包膜，上有短小突起帶血凝素，可凝集猴紅細胞。對最早分離的麻疹病毒Edm株進行基因測序，已知其基因組不分節，長度約15893bp，共有六個結構基因，編碼六個結構蛋白，從3'端開始依次為：核蛋白(N)分子量60×103、磷酸蛋白(P)分子量72×103、膜蛋白(M)分子量37×103、血溶素(F)分子量60×103、血凝素蛋白(H)分子量78×103～80×103以及依賴于RNA的RNA聚合酶-大蛋白(L)分子量210×103，其中N、P、L蛋白與病毒RNA結合，而另外三種M、H、F蛋白則與病毒包膜結合。N蛋白為麻疹病毒的主要蛋白，以磷酸化形式存在，在基因包裝、復制和表達方面發揮主要作用，還參加RNA的結合，核膜結構的形成等。P基因可編碼三種長度不同的蛋白，即P、C、V蛋白。P蛋白為磷酸化的聚合酶結合蛋白，與N及mRNA結合成復合物，參與RNA的包膜和調控N蛋白的細胞定位。V蛋白和C蛋白可能具有調控復制與轉錄的功能。L基因編碼的蛋白與一般依賴RNA的RNA聚合酶相同。P與L蛋白和核衣殼共同形成核蛋白復合物。M基因編碼的膜蛋白處于病毒包膜與核殼體之間，為一種非糖基化蛋白，形成病毒包膜的內層，維持病毒顆粒的完整，作用于病毒的繁殖，與病毒裝配和芽生有關。F基因編碼融合蛋白，為一種糖基化蛋白，在包膜表層，其前體F0無生物活性，裂解為F1和F2蛋白時才具活性。F蛋白與病毒的血溶活性和細胞膜融合活性有關，當病毒擴散時，使細胞與細胞融合。H基因編碼血凝蛋白，為一種糖基化表面蛋白，有血凝作用，為血凝素，在病毒黏附于宿主細胞時起作用?，F已知H蛋白含細胞受體結合位點，可與存在于宿主細胞表面的麻疹病毒受體(CD46)結合，啟動病毒在宿主體內的感染過程。麻疹感染時，人體可產生對這三種包膜復合蛋白的抗體，F蛋白和H蛋白是麻疹病毒接觸人體免疫系統，引起機體產生抗體應答的主要病毒抗原。有認為缺乏對F蛋白的抗體可在臨床上引起異型麻疹，而缺乏對M蛋白的抗體則與麻疹亞急性硬化性全腦炎(SSPE)的發病相關。
麻疹病毒可適應人、猴、狗的組織細胞培養，也易在雞胚細胞中培養傳代。從患者標本中分離病毒，一般應用原代人胚腎或猴腎細胞最易成功。細胞培養中可出現兩種病變：一為發生細胞融合，形成巨大融合細胞，可含10～130余個核，并有核內包涵體;另一種病變為細胞變成梭形或放線狀。人類是麻疹病毒唯一的自然宿主，猴也可發生感染，癥狀較輕。麻疹病毒野毒株不能感染實驗室中小動物，但疫苗株麻疹病毒已可經腦內注射感染新生乳鼠。
麻疹病毒在體外較不穩定，易失活，對熱、干燥、紫外線及脂肪溶劑如乙醚、氯仿等極為敏感，故煮沸、日照及一般消毒劑均易滅活，在56℃ 30min即可滅活，在pH7時病毒生存好，而pH<5或>10均不能存活。隨患者飛沫排出體外的麻疹病毒在一般室溫下其活力至少可維持34h，若病毒懸存于含有蛋白質的物質如黏液中，則其存活時間可延長，因蛋白質可保護病毒不受熱和光的影響，受蛋白質保護的麻疹病毒可在-70℃下保存活力5年以上。
長年以來一直認為麻疹病毒是遺傳性、抗原性穩定的一種病毒，只有一個血清型，但從20世紀80年代以來世界各地分離到的麻疹病毒野毒株，與五六十年代相比，在生物學特性和抗原性上出現不少差異，主要表現為血凝和血吸附性消失，細胞培養敏感范圍縮小及發生抗原性漂移。通過測定各地流行的麻疹病毒野毒株基因序列，發現存在各種基因變異。2001年WHO將其劃分為八個基因組(A，B，C，D，E，F，G，H)和20余個基因型(A，B1-3，C1-3，D1-9，E，F，G1-3，H1-2)。A型首次于1954年分離到，在全世界分布廣泛，幾乎包含了所有疫苗株病毒，B型1983首先在非洲分離到，C型70年代曾在美國分離出，以后則在歐洲流行，近年來在高免疫率地區中造成幾次暴發流行。D1型于1974年在英國首先發現，其后D3～D5型在亞洲流行，我國臺灣也分離到D3型，在南非、美洲近年來有D3，D6型流行。E型1971在美國發現，德國也有，現已不再流行。F型1979于西班牙SSPE患者中發現，G型1983于美國發現。1998年我國首次報道麻疹野毒株分子流行病學情況，證實1993、1994年分離到H型，湖南、山東、河北、北京、海南、安徽等地分離到了H1型，后在越南分離到H2型。上述麻疹野毒株的分子流行病學研究有利于找到麻疹病毒發生變異的因素;鑒定變異毒株及其起源地，流行途徑等，對改進現有麻疹疫苗，更好更快地達到消除麻疹的世界目標十分重要。
(二)發病機制
1.發病機制 通過動物實驗和志愿者的試感染，對無并發癥的麻疹病毒感染過程有比較完整的了解。麻疹病毒隨患者噴射的飛沫小滴侵犯易感者的鼻咽部和呼吸道其他部位或眼結合膜進入人體，病毒在上皮細胞內生長繁殖，引起感染。
受感染后第1～2天病毒在入侵的局部病灶黏膜細胞中迅速繁殖，并侵入局部淋巴組織，進入白細胞，并引起第一次病毒血癥(1～3天)。病毒隨血循環由單核白細胞攜帶，散播到肝、脾、骨髓、淋巴結等網狀內皮組織及其他臟器的淋巴組織中大量繁殖擴散，第3～7天時發生第二次大量的病毒血癥。血液中受病毒侵犯的主要為單核白細胞，病毒在T細胞、B細胞中也都繁殖良好。機體的上皮細胞和內皮細胞都可受病毒感染，引起炎癥和壞死。受感染的組織廣泛，包括肝、脾、胸腺、淋巴結、皮膚、眼結合膜，整個呼吸系統從上呼吸道直到肺部等，此時臨床癥狀達高峰(前驅期)。隨呼吸道卡他癥狀出現1～3天后，口腔黏膜出現科氏斑(Koplik’spots)，繼而皮膚發生斑丘疹。此時麻疹病毒在入侵細胞內增生，破壞細胞，引起炎癥，導致臨床癥狀明顯(第11～14天)，癥狀也可由于炎癥產物引發過敏所致。對皮疹和科氏斑的發生機制一般有三種解釋：
①病毒直接損害黏膜皮膚的血管內皮細胞;
②皮膚血管內皮細胞中病毒抗原與機體抗體發生作用，激活不同反應引起皮膚損害;
③皮膚血管內皮細胞中T細胞誘導病毒抗原發生遲發超敏反應。臨床上T細胞缺陷者感染麻疹病毒后常不出現皮疹，而無丙種球蛋白血癥患者感染麻疹病毒后則照樣出疹。第15～17天時各臟器、血液內的麻疹病毒量隨體內特異性抗體的上升而迅速下降，直至消失，基本進入恢復期。
2.病理變化 當麻疹病毒侵犯各類組織和細胞時，主要引起炎癥，有廣泛單核細胞浸潤和細胞壞死、融合形成多核巨細胞，此種巨細胞大小不等，形狀不一，可含100個以上的細胞核，胞質內及胞核內均可見到嗜酸性包涵體，也可見到聚合的病毒衣殼體，尤以胞質內為多。在單核巨噬細胞系統中見到的多核巨細胞稱為華-佛巨細胞(Warthin-Finkeldey cell)，廣泛存在于咽部淋巴組織、扁桃體、支氣管旁及腸系膜淋巴結、闌尾及腸壁淋巴組織中;在呼吸道和腸道黏膜、皮膚上皮表層等組織找到的融合多核巨細胞稱之為上皮巨細胞。呼吸道卡他癥狀明顯時，呼吸道上皮巨細胞常從表面脫落，可在呼吸道分泌物中找到，有一定診斷意義。
麻疹皮疹病理活檢中可找到典型的上皮巨細胞，皮膚上皮細胞腫脹，空泡變性，出現壞死，繼而角化脫屑。皮疹真皮層毛細血管內皮細胞腫脹、增生，伴淋巴細胞和組織細胞浸潤，血管擴張，也曾在皮疹處找到病毒抗原?？剖习卟∽兣c皮疹相仿，可壞死成小潰瘍，大多為病毒血癥結果，而非原發病灶。
單純麻疹過程中，病理損傷以呼吸系統、淋巴組織及黏膜皮膚為主。整個呼吸系統病變較顯著，黏膜有充血水腫、單核細胞浸潤，甚至黏膜壞死，形成潰瘍。肺部發生間質性肺炎，以多核巨細胞病變為主，稱麻疹巨細胞肺炎(Hacht巨細胞肺炎)，尤多見于免疫功能低下的患者。當并發細菌感染時，則可有肺實質化膿性炎癥。在腸壁和小腸闌尾的淋巴細胞中可見含包涵體的多核巨細胞和炎癥改變，麻疹腦炎患者的腦和脊髓可呈現腫脹充血，可見散在出血灶，血管周圍滲血及淋巴細胞浸潤，后期可見中樞神經系統廣泛的脫髓鞘病變。
3.免疫反應
(1)特異抗體的升降：麻疹病毒自然感染后4～10天血凝抑制抗體和中和抗體就在血液中開始上升，而于4～6周達高峰，1年后下降到1/4，但幾乎終身保存一定水平，如不再接觸麻疹病毒，15年后抗體水平可降至1/16，仍有一定免疫力。補體結合抗體出現較晚，持續時間也短。原發感染后產生的抗體基本都存在于IgM和IgG中，IgM抗體在發熱后2～3天即可在血液中檢查到，迅速上升，約10天達高峰，其水平可達1∶10萬，30～60天后逐漸下降消失，陽性表示近期感染。IgG抗體可與IgM同時或稍晚出現，25～30天達高峰，以后抗體水平漸漸下降，6個月內降至1/4～1/2，以后下降緩慢，維持在低水平，陽性常表示以往感染，在呼吸道局部還可檢出sIgA分泌增高。一般在出疹后幾天IgG抗體就可高達1∶10萬、血凝抑制抗體≥1∶512?；悸檎詈竽荛L期保存抗麻疹病毒的免疫力，其機制至今尚不十分清楚，有人認為與患病后曾反復再接觸麻疹病毒有關。再接觸麻疹病毒后往往不發生明顯癥狀而呈隱性感染，但體內抗體滴度可再次上升，增強特異免疫力。此外，認為對麻疹病毒產生的細胞免疫在預防麻疹再感染中發揮重要作用，即使在抗體水平下降到最低時也能保護機體不發生再感染。從麻疹病毒分子生物學分析中觀察到病毒各種基因編碼的結構蛋白在感染機體后都可引起各自相應的抗體，其消長動態也各不相同。如抗N、P蛋白抗體在麻疹出疹時就能查到，且滴度上升很迅速，不久即達高水平?？笻蛋白抗體能阻止病毒吸附于敏感的宿主細胞，在皮疹出現時也已可檢出，2～3周內滴度明顯上升?？笷蛋白抗體能阻止病毒在細胞間擴散，其血液中抗體滴度始終穩定在較低水平，H血凝抑制抗體和F血溶抑制抗體都在中和病毒時起作用，是防止再感染的主要抗體，后者比前者更重要。M膜蛋白抗體在疾病初期3周內只能有50%患者呈陽性，抗體水平也較低。
(2)特異的細胞免疫反應：麻疹病毒感染可引起宿主細胞免疫反應，使T細胞致敏，可出現對麻疹病毒特異的I和Ⅱ類具有細胞毒的T細胞，可引起細胞病變，釋放淋巴細胞活性因子，導致單核細胞浸潤，多核巨細胞形成和受侵細胞的壞死，同時也使病毒感染終止。麻疹感染過程中，CD8+和CD4+T細胞被激活，參與清除病毒和導致出疹的過程。
(3)干擾素的作用：感染麻疹病毒或接種麻疹活疫苗后6～11天時可在血清中出現干擾素水平上升，持續30天后消失，此種由麻疹病毒引起的干擾素具有保護作用。
(4)麻疹的恢復和抗再感染麻疹病毒感染的恢復主要依靠細胞免疫、特異抗體和干擾素的產生，三者同時在疾病早、中、晚期發生復雜的互動作用。單純免疫球蛋白缺乏者如得麻疹，其疾病過程仍如一般正常人，病愈后也未出現重復感染;而細胞免疫低下者患麻疹即使采用大劑量免疫球蛋白治療，其麻疹病程常較嚴重、遷延不愈，常因而致死。故認為在麻疹恢復過程中細胞免疫所起的作用可能比體液免疫更為重要，然而在預防麻疹感染中血清抗體卻起著重要作用，被動免疫的防病機制即在于此。因此，對麻疹病毒的免疫應答應該是機體綜合的免疫功能。
(5)非特異免疫反應：麻疹過程中尚伴有其他非特異免疫反應：如急性期中性粒細胞移動能力減弱，白細胞(包括中性粒細胞和淋巴細胞)總數下降，血小板減少。補體系統也受抑制，C3，C4，C1q及C5下降，淋巴細胞轉化反應受抑，T細胞和B細胞均減少。血清免疫球蛋白IgA下降、IgM上升，而IgG改變不多。皮膚遲發性超敏反應在自然感染和疫苗接種后都可減弱，這可能與麻疹時細胞免疫反應有關，常由抑制性細胞因子白細胞介素-4的上升引起。由于麻疹病毒感染過程中機體各種免疫反應明顯下降，因而使患者原有的濕疹、哮喘癥、腎病綜合征等疾病暫時得到緩解，但患者卻容易出現肺部繼發感染，原有結核病灶可出現惡化，結核菌素反應原先呈陽性者，麻疹時或其后可暫時轉陰性，傷口愈合也往往遲緩等不良后果。