黃疸別名：高膽紅素血癥

黃疸

(一)發病原因
1.溶血性黃疸 凡能引起紅細胞大量破壞而產生溶血的疾病，都能引起溶血性黃疸。常見疾病有以下兩大類。
(1)先天性溶血性貧血：如地中海貧血(血紅蛋白病)、遺傳性球形紅細胞增多癥。
(2)后天性獲得性溶血性貧血：如自身免疫性溶血性貧血、遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏(蠶豆病)、異型輸血后溶血、新生兒溶血、惡性瘧疾、伯氨奎林等藥物、蛇毒、毒蕈中毒、陣發性睡眠性血紅蛋白尿等。
2.肝細胞性黃疸 各種肝臟疾病，如病毒性肝炎、中毒性肝炎、藥物性肝病、各型肝硬化、原發與繼發性肝癌、敗血癥及鉤端螺旋體病等，都可因肝細胞發生彌漫損害而引起黃疸。
3.阻塞性黃疸(膽汁郁積性黃疸) 根據阻塞的部位可分為肝外膽管及肝內膽管阻塞兩類。
(1)引起肝外膽管阻塞的常見疾病，有膽總管結石、狹窄、炎性水腫、蛔蟲、腫瘤及先天性膽道閉鎖等;引起膽管外壓迫而導致膽總管阻塞的常見疾病或原因，有胰頭癌、胰頭增大的慢性胰腺炎、乏特壺腹癌、膽總管癌、肝癌以及肝門部或膽總管周圍腫大的淋巴結(癌腫轉移)等。
(2)肝內膽管阻塞又可分為肝內阻塞性膽汁郁積與肝內膽汁郁積。前者常見于肝內膽管泥沙樣結石、癌栓(多為肝癌)、華支睪吸蟲病等;后者常見于毛細膽管型病毒性肝炎、藥物性膽汁郁積癥(如氯丙嗪、甲睪酮、口服避孕藥等)、細菌性膿毒血癥、妊娠期復發性黃疸、原發性膽汁性肝硬化及少數心臟或腹部手術后等。
4.先天性非溶血性黃疸 系指膽紅素的代謝有先天性的缺陷，發病多見于嬰、幼兒和青年，常有家族史。如在嬰幼兒時期未死亡而能存活下來者，其黃疸可反復出現，常在感冒或運動、感染、疲勞后誘發，但患者一般健康狀況良好。這類黃疸臨床上較少見，有時易誤診為肝膽疾病。屬這類黃疸的常見疾病有以下幾種。
(1)Gilbert綜合征：發生黃疸的機制是肝細胞攝取非結合膽紅素障礙(輕型，是臨床上最常見的一種家族性黃疸)及肝細胞微粒體中葡萄糖醛酸轉移酶不足(重型，預后差)所致。本病特征為除黃疸外，其他肝功能試驗正常，血清內非結合膽紅素濃度增高，紅細胞脆性增加;口服膽囊造影劑后，膽囊顯影良好，肝活體組織檢查無異常。
(2)Dabin-Johnson綜合征：引起黃疸的原因是非結合膽紅素在肝細胞內轉化為結合膽紅素后，結合膽紅素的轉運及向毛細膽管排泌功能發生障礙。本病特征為血清結合膽紅素增高;口服膽囊造影劑后膽囊不顯影;肝臟外觀呈綠黑色(腹腔鏡下觀察)，肝活組織檢查可見肝細胞內有彌漫的棕褐色色素顆粒沉著。本病預后良好。
(3)Rotor綜合征：發生黃疸的原因是肝細胞攝取非結合膽紅素以及結合膽紅素向毛細膽管排泌均有部分障礙所致。本病特征為血清非結合與結合膽紅素都增高;靛青綠(ICG)排泄試驗障礙(減低);膽囊造影大多顯影良好，僅少數不顯影;肝內無色素顆粒沉著，肝活體組織檢查正常。本病預后一般良好。
(4)Crigler-Najjar綜合征：發生黃疸的原因是肝細胞微粒體內缺乏葡萄糖醛酸轉移酶，使非結合膽紅素不能轉化為結合膽紅素。本綜合征可分為重型或輕型，前者因血液中非結合膽紅素濃度很高，與腦組織中脂肪組織有極強的親和力，故易發生膽紅素腦病(核黃疸)，多見于新生兒，其預后極差，多在出生后1年內死亡;后者系肝細胞微粒體內部分缺乏葡萄糖醛酸轉移酶，故其癥狀較輕，預后比重型稍好。
(二)發病機制
1.正常膽紅素代謝
(1)膽紅素的來源與形成：80%～85%的膽紅素來源于成熟紅細胞的血紅蛋白。正常紅細胞的壽命平均為120天，從衰老和損傷的紅細胞釋放出來的血紅蛋白被單核-巨噬細胞系統(脾、肝、骨髓)吞食、破壞和分解，在組織蛋白酶的作用下成為血紅素、鐵和珠蛋白(鐵被機體再利用，珠蛋白進入蛋白代謝池)，血紅素經血紅素加氧酶的作用轉變為膽綠素，膽綠素再經膽綠素還原酶作用還原成膽紅素。正常人每天由紅細胞破壞產生的血紅蛋白約60～80g/L，生成的膽紅素總量約為340～510μmol/L，平均425μmol/L;此外，另有15%～20%的膽紅素來源于骨髓中未成熟紅細胞的血紅蛋白(無效造血)，及肝內游離的血紅素、含血紅素的蛋白質(包括肌紅蛋白、過氧化氫酶、過氧化物酶、細胞色素P450等)，這些物質產生的膽紅素稱之為旁路性膽紅素;從血紅蛋白分解來的膽紅素(亦包括旁路性膽紅素)稱之為非結合膽紅素(unconjugated bilirubin);非結合膽紅素迅速與血清白蛋白結合，形成非結合膽紅素白蛋白復合物，再經血循環運輸至肝臟。非結合膽紅素不溶于水，不能從腎小球濾出，故尿液中不含有非結合膽紅素。但非結合膽紅素呈脂溶性，與脂肪組織有較好的親和力。
(2)肝臟對非結合膽紅素的攝取、結合與排泄功能：
①肝臟對非結合膽紅素的攝?。焊闻K是膽紅素代謝的重要場所。非結合膽紅素白蛋白復合物經血液運輸到肝細胞時，根據超微結構觀察，非結合膽紅素與白蛋白分離后，即經肝血竇Disse’s間隙被肝細胞的微突所攝取，進入肝細胞后，非結合膽紅素被肝細胞漿內的特殊蛋白y及Z所攜帶(y及Z蛋白作為載體)，運送至肝細胞的滑面內質網的微粒體內。
②非結合膽紅素的結合(即結合膽紅素的形成)：在滑面內質網的微粒體內有葡萄糖醛酸轉移酶，非結合膽紅素在該酶的作用下與葡萄糖醛酸結合形成葡萄糖醛酸酯，或稱為結合膽紅素(Conjugated bilirubin)。與1個分子葡萄糖醛酸結合的結合膽紅素稱膽紅素Ⅰ(單酯)，與2個分子葡萄糖醛酸結合的結合膽紅素稱膽紅素Ⅱ(雙酯)。從膽汁中排泌的結合膽紅素大部分是雙酯膽紅素。因結合膽紅素呈水溶性，可經腎小球濾過而從尿中排出，故尿中膽紅素定性試驗陽性。
③結合膽紅素的排泄：結合膽紅素形成后如何從肝細胞排出，其確切機制尚未完全闡明，多認為是通過主動排泄的耗能過程來完成。結合膽紅素經高爾基器運輸到毛細膽管微突、微膽管、細膽管、小膽管、肝總管、膽總管，經十二指腸乳頭排入十二指腸。
④膽紅素的腸肝循環：結合膽紅素經膽道排入腸道后并不能被腸黏膜所吸收，而在回腸末端及結腸經厭氧菌還原酶作用后還原為尿膽原(每天腸道形成的尿膽原總量約為68～473μmol)。尿膽原的大部分氧化為尿膽素從糞便中排出體外，也稱糞膽素(或糞膽原);小部分尿膽原(10%～20%)被回腸和結腸黏膜吸收，經門靜脈血流回到肝內，在回到肝內的尿膽原中，有大部分再經肝細胞作用后又轉變為結合膽紅素，又隨膽汁排入腸道內，這一過程稱為“膽紅素的腸肝循環”。有小部分未能轉變為結合膽紅素，而是經體循環(即小部分尿膽原→肝靜脈→下腔靜脈→心臟→體循環)，由腎臟排出體外，正常人每天由尿液排出的尿膽原一般不超過6.8μmol。尿內尿膽原定性試驗為弱陽性或陽性。
2.溶血性黃疸 紅細胞大量破壞(溶血)后，非結合膽紅素形成增多，大量的非結合膽紅素運輸至肝臟，必然使肝臟(肝細胞)的負擔增加，當超過肝臟對非結合膽紅素的攝取與結合能力時，則引起血液中非結合膽紅素濃度增高。此外，大量溶血導致的貧血，使肝細胞處在缺氧、缺血的狀態下，其攝取、結合非結合膽紅素的能力必然會進一步降低，結果導致非結合膽紅素在血液中濃度更為增高而出現黃疸。
3.肝細胞性黃疸 由于肝細胞發生了廣泛性損害(變性、壞死)，致使肝細胞對非結合膽紅素的攝取、結合發生障礙，故血清中非結合膽紅素濃度增高，而部分未受損的肝細胞仍能繼續攝取、結合非結合膽紅素，使其轉變為結合膽紅素，但其中一部分結合膽紅素未能排泌于毛細膽管中，而是經壞死的肝細胞間隙反流入肝淋巴液與血液中，或因肝細胞變性、腫脹、匯管區炎性病變以及毛細膽管、小膽管內膽栓形成，使結合膽紅素的排泄受阻，結果造成結合膽紅素經小膽管溢出(小膽管內壓增高而發生破裂)而反流入肝淋巴流與血液，最終均導致血清中結合膽紅素濃度也增高而出現黃疸。
4.阻塞性黃疸(膽汁郁積性黃疸)　無論是肝內的毛細膽管、微細膽管、小膽管，還是肝外肝膽管、總肝管、膽總管及乏特壺腹等處的任何部位發生阻塞或膽汁郁積，則阻塞或郁積的上方膽管內壓力不斷增高，膽管不斷擴張，最終必然導致肝內小膽管或微細膽管、毛細膽管發生破裂，使結合膽紅素從破裂的膽管溢出，反流入血液中而發生黃疸。此外，某些肝內膽汁郁積并非全由膽管破裂等機械因素所致(如藥物所致的膽汁郁積)，還可由于膽汁的分泌減少(分泌功能障礙)、毛細膽管的通透性增加、膽汁濃縮、淤滯而致流量減少，最終導致膽管內膽鹽沉積與膽栓的形成。