再生障礙性貧血別名：髓勞

再生障礙性貧血

(一)發病原因
約50%～75%的病例原因不明為特發性，而繼發性主要與藥物及其他化學物質、感染及放射線有關?，F擇要分述于下：
1.藥物 藥物是最常見的發病因素。藥物性再障有兩種類型：
①和劑量有關，系藥物毒性作用，達到一定劑量就會引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各種抗腫瘤藥。細胞周期特異性藥物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的較成熟的多能干細胞，因此發生全血細胞減少時，骨髓仍保留一定量的多能干細胞，停藥后再障可以恢復;白消安和亞硝脲類不僅作用于進入增殖周期的干細胞，并且也作用于非增殖周期的干細胞，因此常導致長期骨髓抑制難以恢復。此外，苯妥英鈉、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起與劑量有關的骨髓抑制。
②和劑量關系不大，僅個別患者發生造血障礙，多系藥物的過敏反應，常導致持續性再障。這類藥物種類繁多，常見的有氯(合)霉素、有機砷、阿的平、三甲雙酮、保泰松、金制劑、氨基比林、吡羅昔康(炎痛喜康)、磺胺、甲砜霉素、卡比馬唑(甲亢平)、甲巰咪唑(他巴唑)、氯磺丙脲等。藥物性再障最常見是由氯霉素引起的。據國內調查，半年內有服用氯霉素者發生再障的危險性為對照組的33倍，并且有劑量-反應關系。氯霉素可發生上述二種類型的藥物性再障，氯(合)霉素的化學結構含有一個硝基苯環，其骨髓毒性作用與亞硝基-氯霉素有關，它可抑制骨髓細胞內線粒體DNA聚合酶，導致DNA及蛋白質合成減少，也可抑制血紅素的合成，幼紅細胞漿內可出現空泡及鐵粒幼細胞增多。這種抑制作用是可逆性的，一旦藥物停用，血象即恢復。氯霉素也可引起和劑量關系不大的過敏反應，引起骨髓抑制多發生于服用氯霉素后數周或數月，也可在治療過程中突然發生。其機理可能是通過自身免疫直接抑制造血干細胞或直接損傷干細胞的染色體所致。這類作用往往是不可逆的，即使藥物停用。凡干細胞有遺傳性缺陷者，對氯霉素的敏感性增加。
氯霉素 是一種具有二氯乙?；ф湹南趸交衔?。氯霉素與再障發病有密切的相關性，其實際危險性為l/2萬～1/3萬，比未接觸者高l0～20倍。國內多因素分析研究資料表明，發病前1年或半年內有服用氯(合)霉素史者，發生再障的危險性分別為對照組的6倍或33倍。美國醫學會藥物副反應登記處的資料顯示，50%的人用該藥后38天內發病。臨床有兩種類型：
(1)可逆性骨髓抑制：主要是紅系造血受抑，可出現血紅蛋白、網織紅細胞減少，血清鐵增高，幼稚紅細胞漿及核中出現空泡，線粒體中可染鐵積聚。鐵動力學研究顯示，血漿鐵半衰期清除時間延長，骨髓放射性鐵攝入減少，肝臟攝取量增加，8天后循環中紅細胞放射性鐵仍未出現，證明患者存在血紅素及血紅蛋白合成受抑。
(2)不可逆性再障：1950年報道首例氯霉素所致再障。該病起病隱襲，于接觸氯霉素后數周至數月發生再障且與藥物劑量、用藥時間及給藥途徑無關。氯霉素可能影響了骨髓造血祖細胞的增殖和成熟，對mRNA形成有競爭性抑制作用，可使線粒體內蛋白合成受損，特別是鐵絡合酶合成受損，并可抑制CFU-GM生長。更為確切的解釋是氯霉素可引起染色體的空泡化，損傷干細胞的基因結構而導致再障。也有人提出氯霉素相關性再障患者或家屬骨髓細胞對該藥的抑制作用異常敏感。
2.苯 在工業生產和日常生活中，人們與苯(C6H6)及其衍生物有廣泛的接觸機會。苯具有揮發性，易被吸入人體，在接觸苯的人員中血液學異常者較常見。其中：貧血占48%，巨大紅細胞增多占47%，血小板減少占33%，白細胞減少占15%。在工作環境較差的制鞋工人中，全血細胞減少占2.7%。嚴重苯中毒可致再障，近年來國內報道較多。上述中毒表現可在接觸苯數周至數年后發生，說明個體間苯中毒的易感性差異較大。有關專家建議，苯作業中蒸氣濃度的合理限量應為8h內接觸量低于10ppm。20世紀初已發現苯及其衍生物(如三硝基甲苯、六氯化苯等)對骨髓具有毒性作用，其毒性作用主要由各種分解產物所引起，尤其是P-苯基奎寧可顯著抑制較分化祖細胞RNA及DNA的合成，并導致染色體異常。
3.病毒性肝炎 1955年Lorenz報道首例病毒性肝炎相關性再障(HAAA)。一般認為病毒性肝炎患者中HAAA的發生率為0.05%～0.9%，在再障患者中的構成比為3.2%～23.9%，80%的HAAA由丙型肝炎病毒引起，少數為乙型肝炎病毒(HBV)所致。Hagler將HAAA分為兩型：
(1)A型：起病急，病情重，平均年齡20歲，肝炎和再障發病間期平均10周左右，生存期11周左右，HBsAg(-)，約占90%。
(2)B型：起病緩，病情輕，多在慢性肝炎基礎上發病，肝炎和再障發病間期平均6.4年，生存期2.9年，HBsAg可(+)，約占10%。
HAAA的發生與肝炎病毒對造血干細胞的直接抑制作用有關，病毒介導的自身免疫異?；虍a生抗干細胞抗體、病毒損傷骨髓微環境、肝臟解毒功能減退等，在HAAA發病過程中也起一定作用。
4.放射線 放射線誘發的骨髓衰竭是非隨機的，具有劑量依賴性，并與組織特異的敏感性有關。造血組織對放射線較敏感，致死或亞致死劑量(4.5～10Gy)的全身照射可發生致死性的急性再障，而極少引起慢性再障。在日本原子彈爆炸幸存者中僅幾例發展為遲發的再障。大劑量局部照射也可引起骨髓微環境嚴重損傷，這種照射劑量大大超過了祖細胞的致死劑量。長期接觸小劑量外部照射，如放射科醫師或體內留置鐳或釷的患者可發生慢性再障。有報道指出，在短期接觸放射線后數月至數年可發生再障。放射線主要作用于細胞內的大分子，影響DNA的合成，其生物效應是抑制或延緩細胞增殖。無論全身照射或局部照射均可損傷造血干細胞及微環境而導致骨髓衰竭。
5.免疫因素 再障可繼發于胸腺瘤、系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎等，患者血清中可找到抑制造血干細胞的抗體。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。
6.遺傳因素 Fanconi 貧血系常染色體隱性遺傳性疾病，有家族性。貧血多發現在5～10歲，多數病例伴有先天性畸形，特別是骨骼系統，如拇指短小或缺如、多指、橈骨縮短、體格矮小、小頭、眼裂小、斜視、耳聾、腎畸形及心血管畸形等，皮膚色素沉著也很常見。本病HBF常增高，染色體異常發生率高，DNA修復機制有缺陷，因此惡性腫瘤，特別是白血病的發生率顯著增高。10%患兒雙親有近親婚配史。
7.陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)PNH和再障關系相當密切，20%～30%FNH可伴有再障，15%再障可發生顯性PNH，兩者都是造血干細胞的疾病。明確地從再障轉為PNH，而再障表現已不明顯;或明確地從PNH轉為再障，而PNH表現已不明顯;或PNH伴再障及再障伴PNH紅細胞，都可稱謂再障-PNH綜合征。
8.其他因素 罕有病例報告，再障在妊娠期發病，分娩或人工流產后緩解，第二次妊娠時再發，但多數學者認為可能是巧合。此外，再障尚可繼發于慢性腎功能衰竭、嚴重的甲狀腺或前(腺)腦垂體功能減退癥等。
(二)發病機制
再障發病機制極為復雜，目前認為與以下幾方面有關。
1.造血干細胞內在增殖缺陷 是再障主要發病機制，依據如下：
(1)再障骨髓中造血干細胞明顯減少：干細胞集落形成能力顯著降低，異常干細胞可抑制正常干細胞功能。Scope等應用抗CD34及抗CD33單克隆抗體對15例不同嚴重程度AA患者及11例正常人骨髓單個核細胞(BMMNC)進行雙色免疫熒光染色，通過熒光活化細胞分選術(FACS)檢測了AA患者及正常人骨髓中造血干/祖細胞數量，發現AA患者CD34 細胞較正常人減少68%(p<0.01)，CD33 細胞減少47%，CD34 /CD33-，CD34 /CD33 及CD34-/CD33 細胞分別減少67%、80%及44%。應用FACS方法從正常人及AA患者骨髓中分選出CD34+細胞，并將其分別接種到照射過的正?；|細胞上行LTBMC，結果發現AA患者CD34 細胞粒-巨噬細胞集落(CFU-GM)產率為(3.1±1.9)集落/105 CD34 細胞[正常對照為(74±22)集落/105CD34 細胞];爆式紅系集落(BFU-E)為(7±8)集落/105 CD34 細胞[正常對照211±65集落/105CD34 細胞]，p均<0.01。
(2)SAA患者DNA修復能力明顯降低：用抗淋巴細胞球蛋白(ALG)治療后仍不能糾正。
(3)部分經免疫抑制劑治療有效的病例：在長期隨訪過程中演變為克隆性疾病，如陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增生異常綜合征、急性非淋巴細胞白血病。Tichelli等認為SAA經ATG/ALG治療后8年，上述晚期克隆性疾病的發生率高達57%。
(4)這些患者體內均有一定數量的補體敏感細胞：體外實驗也證明再障造血干/祖細胞對補體敏感性增強。
(5)應用3種X-連鎖基因(磷酸葡萄糖激酶基因、次黃嘌呤核糖磷酸轉移酶基因、用M27β探針檢測的DXS255)：檢測再障發現11.1%～77%的病例為單克隆造血;Josten等用M27β探針測36例女性AA患者，僅l例其全血細胞表現為單克隆型。Kamp等聯合應用PGK、H β RT及M27H 3個探針檢測了19例AA，18例可進行克隆性分析，其中13例(72.2%)患者為單克隆型。進一步對其中4例進行了研究，分離純化其髓細胞及淋巴細胞，二者均為單克隆起源，表明累及了早期干細胞。Tsuae等亦聯合應用PGK、MBPRT及M27H 3個探針檢測了20例兒童AA患者，18例可進行克隆性分析，其中2例(11.1%)粒細胞及成纖維細胞均為單克隆起源。AA克隆性造血并不意味著克隆性增殖，可能反映造血干細胞池的耗竭，出現嚴重骨髓衰竭。
(6)未經預處理的孿生子之間的骨髓移植(BMT)獲得成功。
2.異常免疫反應損傷造血干細胞 再障患者經免疫抑制治療后其自身造血功能可能得到改善，此為異常免疫反應損傷造血干細胞最直接的證據。異基因BMT治療SAA需用免疫抑制劑作預處理才能植活。大量體外實驗證明，再障患者T淋巴細胞(主要是CD8 T細胞亞群)與造血功能衰竭密切相關，在急性再障T淋巴細胞常被激活，可抑制自身及異體祖細胞集落形成。Zoumbos等證明，再障患者T4/T8比例倒置，T8細胞活性增加，這種細胞在體外有抑制造血和釋放抑制因子的作用。Gascon測定15例再障Tac 細胞，其中11例增高，Tac抗原表達增高提示患者淋巴細胞亞群處于“預激活狀態”。Mentzel等分析9例再障患者，發現γδ-T細胞亞群表達δTCSl表型明顯增加。Blustone等認為γδ-T細胞尤其是δTCSl-T細胞增高可能對造血起抑制作用。再障患者血清干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子(TNF-α)及白細胞介素-2(IL-2)等造血負調控因子水平多增高?；颊吖撬杓毎蠭FN-γ基因表達增強，個別再障患者體內可檢測到抑制自身造血祖細胞生長的抗體，干細胞抑制因子(SCI)RNA轉錄水平顯著增高。Plantanias等發現，對免疫治療有效的再障患者，體內IFN-γ明顯減少，體外以抗體中和內源性IFN-γ或IFN-α后可使患者骨髓CFU-GM產率成倍恢復。登革熱病毒感染后釋放IFN-γ，引起淋巴毒反應，使干細胞受損而出現再障。Shinjinakai等用PCR檢測23例再障單個核細胞中細胞抑制因子的基因表達，發現IFN-γmRNA在再障患者中有明顯表達，且與輸血無關。轉化生長因子(TGF-β)是生理性造血負調節的核心因子，對造血前體細胞起可逆性的抑制作用，其特點是選擇性地抑制依賴IL-3、GM-CSF、IL-6和IL-9等造血因子的造血前體細胞的增殖和分化。近年來認識到許多白細胞介素參與造血過程，有的起CSF輔助因子的作用，有的則本身有集落刺激因子活性。Nakao等檢測17例再障，發現10例IL-1顯著減少，其中9例為SAA。部分再障患者IL-2顯著增加，部分患者IL-3(SCF)明顯減少。近來國外有用IL-1和IL-3以及用抗IL-2受體的單抗治療再障的報道。自然殺傷細胞(NK)可以抑制較成熟的造血祖細胞集落生長，人體NK細胞還具有產生IL-2/IFN-γ、IL-1及CSF等多種淋巴因子的能力。Yashhiro等檢測12例再障外周血NK細胞活性減低。上述結果說明再障發病與免疫機制有一定關系，但免疫抑制劑不能完全治愈再障這一事實，說明再障并非經典的自身免疫性疾病，異常免疫反應只是再障發病因素之一。
3.造血微環境支持功能缺陷 造血微環境包括基質細胞及其分泌的細胞因子，起支持造血細胞增殖及促進各種細胞生長發育的作用。目前尚無充分證據表明再障患者骨髓基質缺陷，但發現再障骨髓成纖維細胞集落形成單位(CFU-F)和基質細胞產生的集落刺激活性(CSA)降低。中國醫學科學院血液學研究所觀察到再障骨髓基質細胞萎縮、脂肪化、CFU-F減少，急性再障較慢性再障損傷更嚴重。多數體外試驗表明，再障骨髓基質細胞生成造血生長因子(HGF)并無異常，AA患者血及尿中紅細胞生成素(EPO)，粒-巨噬細胞系集落刺激因子(GM-CSF)，粒細胞系集落刺激因子(G-CSF)及巨噬細胞系集落刺激因子(M-CSF)水平增高;但AA患者IL-1生成減少。有研究證實AA患者造血干/祖細胞，尤其是BFU-E對EPO、EPO+IL-3及EPO+SCF反應性明顯低于正常對照，甚至缺乏反應性。Wodnar-Filipowicz等檢測了32例SAA患者血清可溶性干細胞因子(SCF)水平，發現SAA患者血清SCF水平低于正常對照者，但二者差異無顯著性，血清SCF、水平高者預后更好。如果AA是由于HGF缺乏所致，那么理論上HGF就可以治愈AA。事實上，大量臨床治療結果表明，HGF(包括SCF)只能一過性升高患者外周血細胞水平，并不能改變疾病的自然病程，部分患者對HGF治療根本無效。雖然造血微環境不是引起AA的始因，但可加重病情。
4.遺傳傾向 再障常有HLA-DR2型抗原連鎖傾向，兒童再障HLA-DPW3型抗原顯著增高，患者家屬中常有造血祖細胞增殖能力明顯降低，并可見家族性再障。再障患者對氯霉素易感性受遺傳控制，對其他毒物或病毒易感性也可能與遺傳因素有關。上述現象說明，少部分再障存在“脆弱”骨髓造血功能遺傳傾向。