痛風和高尿酸血癥

痛風和高尿酸血癥

(一)發病原因
高尿酸血癥是臨床生化檢查中常遇到的問題。正常人每天產生的尿酸如果生成速率與排出率相當，則血尿酸值能保持恒定狀態，否則可造成高尿酸血癥。有關高尿酸血癥的病因與分類，可大致分為產生過多型的代謝性原因(10%)與排泄不良型的腎臟性原因(90%)。
1.遺傳因素 從古代即已發現痛風有家族性發病傾向。原發性痛風患者中，10%～25%有痛風的陽性家族史，從痛風病人近親中發現15%～25%有高尿酸血癥。因此認為原發性痛風是染色體顯性遺傳，但外顯性不完全。高尿酸血癥的遺傳情況變異極大，可能為多基因性。很多因素均可影響痛風遺傳的表現形式，如年齡、性別、飲食及腎功能等?，F已確定有兩種先天性嘌呤代謝異常癥是性連鎖的遺傳，即次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)缺乏型及5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶(PRPP synthetase)活性過高型，女性為攜帶者，男性發病。在繼發性痛風中，肝糖貯積?、裥?von Gierke病)是染色體隱性遺傳?？傊?，尚須找到各型痛風更為特異性的表現型后，才能明確遺傳模式。
次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT)為嘌呤代謝中的重要補救酶(salvage enzyme)，具有催化次黃嘌呤或鳥嘌呤轉化成各自核苷單磷酸IMP(次黃嘌呤核苷酸)或(3MP(鳥嘌呤核苷酸)的功能，PRPP為其作用底物。HGPRT提供了一條替代路徑來合成核苷酸，這種特性使其在雜交瘤(hybridoma)技術中(使用HAT培養液)能起篩選存活細胞的作用;在臨床研究方面，HGPRT完全缺乏，造成了PRPP蓄積，加速了嘌呤合成，最終造成尿酸的生成過多。
這種HGPRT完全缺乏所造成的臨床疾病稱為Lesch-Nyhan綜合征候群(Lesch-Nyhan syndrome)，為一性連鎖遺傳病。病情始自幼兒期，最典型的臨床特征為自殘癥(self-mutilation)、舞蹈癥、智能不全等神經癥狀;又因過量的尿酸，導致痛風、腎結石等，病人常因感染或腎衰竭而早逝，其發病率白種人中約每10萬新生嬰兒中有1例。HGPRT酶仍具部分活性的患者也可以發生這一綜合征候群，其臨床癥狀常以痛風和(或)尿路尿酸結石為主，可無或僅有輕微的神經癥狀。
林孝義等過去的研究，中國臺灣人紅細胞中HGPRT酶活性為每分鐘1.00～2.20nmol/mg蛋白質，并就嚴重痛風或異常神經癥狀的患者與家庭進行分析，結果證實了3例Lesch-Nyhan綜合征候群。第1例是4歲兒童，有明顯的自殘行為、舞蹈癥及智能不全，尿液及B超檢查顯示在腎臟組織與尿路系統有大量的尿酸鈉鹽結晶沉淀，且其HG-PRT酶活性完全缺乏。經分析病人的家譜，發現其3位舅父均于3歲前因類似癥狀而死亡，故推知這是性連鎖遺傳疾病，患者的外祖母與母親為HGPRT基因缺陷的攜帶者。第2例為1歲的小男孩，因尿布上有黃結晶及高尿酸血癥而證實，他的弟弟也在3個月時因HGPRT、完全缺乏而證實為相同疾病，故知亦為性連鎖遺傳。
痛風研究的最大突破是對嘌呤代謝途徑，尤其是HGPRT酶的了解。中國臺灣第1例Lesch-Nyhan綜合征候群男童的發病已證實為基因點狀突變(pointmutation)所致。
2.相關疾病因素 痛風常伴有高血壓病、高三酰甘油血癥、動脈硬化、冠心病及2型糖尿病(NIDDM)。在老年痛風患者死亡原因中，心血管因素超過腎功能不全。但痛風與心血管疾病之間并無直接因果關系，只是二者均與肥胖、飲食因素有關，限制飲食或降低體重均可改善病情。其他伴有痛風的疾病，如骨髓增生性疾病和溶血性貧血、慢性腎病、腎性尿崩癥、鉛中毒、鈹中毒、類肉瘤、甲狀旁腺功能亢進、Down癥候群及銀屑病等，是由于核酸加速分解導致尿酸過多和(或)因腎臟排泄尿酸減少所致。
3.嘌呤代謝與清除因素 首先了解尿酸的物理化學性質(圖1)。尿酸為三氧嘌呤(trioxypurine)，呈弱酸性，其解離常數(PKa)分別為5.75(第9個氮位解離)和10.3(第3個氮位解離)。其解離度和血液pH值有關。人體血液的pH為7.4，血清中約98%的尿酸為游離狀態的尿酸離子，它可和鈉結合成為尿酸鈉鹽(monosodium urate)。在正常生理狀態下，人類血清尿酸在7mg/dl左右即達飽和狀態，尿酸在超飽和狀態時容易形成針狀微結晶體析出，以痛風石的形式沉積在關節軟骨、滑膜等結締組織。腎髓質因鈉濃度較高，易導致微小痛風石沉淀于腎間質組織，造成間質組織炎，久而久之可導致尿酸鈉鹽腎病變(urate nephropathy)。
尿酸是人類嘌呤代謝的最終產物。人體尿酸有兩個來源，由體內氨基酸、核苷酸及其他小分子化合物合成和核酸分解代謝而來的為內源性，約占體內總尿酸的80%。對高尿酸血癥的發生，內源性代謝紊亂較外源性因素更為重要。高嘌呤飲食可使血尿酸濃度升高，甚至達到相當于痛風患者的程度。雖然高嘌呤飲食并非痛風的原發病因，但大量吸收嘌呤可使細胞外液尿酸值迅速發生變化，常是痛風性關節炎急性發作的誘因。
參與尿酸代謝的嘌呤核苷酸有次黃嘌呤核苷酸(IMP)、腺嘌呤核苷酸(AMP)及鳥嘌呤核苷酸(GMP)3種。其合成代謝有兩條途徑：一是主要途徑，即生物合成(biosynthesis)，從非嘌呤基的前體，經過一系列步驟合成次黃嘌呤核苷酸(IMP)，而后轉換腺嘌呤核苷酸(AMP)或鳥嘌呤核苷酸(GMP);二是補救途徑(salvage pathway)，直接從肝臟中來的嘌呤堿基(purine base)合成嘌呤核苷酸(nucleotide)，如腺嘌呤(adenine)→腺嘌呤核苷酸，次黃嘌呤(hypoxanthine)→次黃嘌呤核苷酸，或鳥嘌呤(guanine)→鳥嘌呤核苷酸。嘌呤代謝速度受5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)和谷氨酰胺(glutamine)的量以及鳥嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸和次黃嘌呤核苷酸對酶的負反饋控制來調節。
人類尿酸生成的速度主要決定于細胞內PRPP的濃度，而PRPP合成酶、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransfer-ase，HGPRT)、磷酸核糖焦磷酸酰胺轉移酶(phosphoribosyl pyrophosphate aminotransferase)及黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)為其中重要的酶，而磷酸核糖焦磷酸酰胺轉移酶為限速反應酶。
研究發現，正常人體內尿酸池的尿酸，平均為1200mg，每天產生750mg，約2/3經腎臟清除，1/3由腸道排出體外。尿酸大部分是以游離尿酸鈉鹽形式由腎臟排出的，少部分尿酸可被破壞，主要是分泌人腸道的尿酸被細菌分解為尿囊素(allantoin)和二氧化碳。在痛風患者并未發現尿酸分解減低，實際上，在高尿酸血癥時，特別是發生腎功能衰竭后，進入腸腔分解的尿酸只會增加，成為重要的二線防御。因此，嘌呤合成代謝增高和(或)尿酸排泄減少是痛風患者血清尿酸值增高的重要機制。
進食嘌呤飲食5天后，發現90%痛風患者屬于尿酸排除不良型，但其腎功能仍正常，主要是腎臟排除尿酸的閥值較正常人高。病人的血尿酸值超過正常人1～2mg/dl才開始有相當的尿酸排泄。該缺陷在尿酸量正常者中尤為明顯。腎臟排泄尿酸有賴于腎小球濾過、近端腎小管再吸收(98%～100%)、分泌(50%)和分泌后再吸收(40%～44%)，Henle上升支及集合管，也可回吸收少量尿酸，最終排泄量占濾過的6%～12%。藥物引發的高尿酸血癥如利尿劑、小劑量阿司匹林、抗結核藥物或器官移植后的抗排斥藥，環孢素A均和分泌作用的抑制有關。病人多飲水，保持尿量及堿化尿液pH值，對降低尿酸防止腎結石形成及尿酸鈉腎病有重要意義。
(二)發病機制
1.發病機制 擁有尿酸(氧化)酶(uricase)的物種，能將尿酸轉化為溶解性較高、更易排出的尿囊素(allantoin)，故血清尿酸水平低而無痛風存在。人(Homo sapient)和幾種類人動物(hominoid species)是在進化過程中發生尿酸氧化酶基因突變性滅活的，從這點來說，人類的高尿酸血癥是尿酸分解代謝的先天性缺陷造成的。溶解狀態的尿酸，作為活性氧包括由氧和超氧化氮衍生的過氧亞硝酸鹽的清除劑(scavenger)，可能是于人有利的。高尿酸血癥血清中尿酸濃度取決于尿酸生成和排泄速度之間的平衡。人體內尿酸有兩個來源，一是從富含核蛋白的食物中核苷酸分解而來的，屬外源性，約占體內尿酸的20%;二是從體內氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代謝而來的，屬內源性，約占體內總尿酸的80%。對高尿酸血癥的發生，顯然內源性代謝紊亂較外源性因素更為重要。核素示蹤研究，正常人體內尿酸池的尿酸平均為1200mg，每天產生約750mg，排出500～1000mg，約2/3經尿排泄，另1/3由腸道排出，或在腸道內被細菌尿酸氧化酶分解。正常人體內血清尿酸濃度在一個較窄的范圍內波動，國內正常男性平均值為339μmol/L(5.7mg/dl)，女性平均值為256μmol/L(4.3mg/dl)，血尿酸水平的高低受種族、飲食習慣、年齡以及體表面積等多種因素的影響。一般而言，尿酸隨年齡的增加而增高，尤以女性絕經期后更為明顯，男性常較女性為高，但女性絕經期后血尿酸水平可與男性者接近，臨床上常以超過上述平均值或高于同性別正常人均值兩個標準差(SD)以上為高尿酸血癥。由于痛風是由尿酸晶體而非溶解狀態尿酸引起的，因此“高尿酸血癥”是由尿酸在體液中的溶解度而非尿酸水平的統計學分布決定的。單位時間內尿酸生成量超過處理即保持溶解的能力，就有尿酸單鈉晶體在細胞外沉積下來。外周關節的溫度(膝關節約32℃，踝關節約29℃)，也使尿酸溶解度大為減低。如再觸發炎癥反應，即可發生痛風。
(1)對導致過量嘌呤生物合成的機制，可能有分子缺陷;如嘌呤代謝酶的數量增多或活性過高;酶活性降低或缺乏。
①酶的數量增多或活性過高：
A.磷酸核糖焦磷酸酰胺轉移酶(PRPPT)數量增多和活性增高：此酶是限速反應酶，能催化形成1-氨基-5-磷酸核糖(PRA)反應，PRPPAT增多，PRA生成也增多，使次黃嘌呤核苷酸合成增多，以致尿酸生成增多。腺苷酸或鳥苷酸減少時，對此酶的抑制減低。尿酸生成增多。
B.PRPP合成酶活性增高：此酶能促進核酸和嘌呤堿的合成，使尿酸生成增多。
C.黃嘌呤氧化酶(XO)活性增高：此酶可加速次黃嘌呤氧化成黃嘌呤，進而加速黃嘌呤生成尿酸。XO活性增高，系由于繼發性肝臟內酶誘導作用所致，并非先天缺陷。
D.谷胱甘肽還原酶過多：此酶過多可催化還原型磷酸煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(IVADPH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)，變成煙酰胺腺嘌呤二苷酸磷酸(NADP)和還原型谷胱甘肽(GSH)。NADP為磷酸戊糖環路的輔酶，過多時可促進磷酸戊糖環路，從而使5-磷酸核糖合成增多，由此導致磷酸核糖焦磷酸(PRPP)增多，尿酸產生增多。
②酶活性降低或缺乏：
A.次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)缺乏：此酶能促使次黃嘌呤轉換成次黃嘌呤核苷酸、鳥嘌呤轉換成鳥苷酸，當HGPRT缺乏時，PRPP消耗減少，PRPP積累，因而使尿酸生成增多。
B.葡萄糖-6-磷酸酶缺乏：可引起Ⅰ型糖原累積癥。6-磷酸葡萄糖不能變為葡萄糖，代謝轉向磷酸葡萄糖酸，部分再轉變為5-磷酸核糖。
C.谷氨酰胺酶缺乏：該酶缺乏，使谷氨酰胺分解減少，谷氨酰胺貯積，合成嘌呤堿的基質增多。
D.谷氨酸脫氫酶活性低下：可使谷氨酸脫氫生成α-酮戊二酸減少，而轉向谷氨酰胺增多，使嘌呤及尿酸合成增多。
高尿酸血癥的主要原因是尿酸產生過多，占70%～80%，尿酸排泄過低者只占25%。大多數原發性高尿酸血癥病人，24h尿尿酸排泄量在正常范圍內，20%～25%的病人排出增多。尿中尿酸排泄增多的病人，其嘌呤合成異常增多;而尿中尿酸排泄量正常的病人，也有2/3病人嘌呤產生過多。腎臟排泄尿酸有賴于腎小球濾過，近端腎小管重吸收(98%～100%)，分泌(50%)和分泌后再吸收(40%～44%)。當腎小球濾過減少，或腎小管對尿酸鹽的再吸收增加，或腎小管排泄尿酸鹽減少時，均可導致高尿酸血癥。
(2)尿酸的生成和清除機制：可與血漿中尿酸鈉溝通的全身總尿酸庫，是由尿酸生成和處置速率決定的，痛風病時擴大(表3A B)。黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)作用于底物嘌呤堿基次黃嘌呤(hypoxanthine)和黃嘌呤(xanthine)，產生尿酸。膳食中嘌呤通過腸上皮中分解酶(包括黃嘌呤氧化酶)，大多降解為尿酸。限制嘌呤攝入，可使血清尿酸水平稍降(0.6～1.8 mg/dl)，但吸收差異在高尿酸血癥的發生上，未見有何影響。大多數尿酸都是肝黃嘌呤氧化酶作用于次黃嘌呤及黃嘌呤產生的，它們來自衰老細胞的核酸和細胞嘌呤核苷酸代謝更新，后者的生物合成途徑有二，即“補救”性(“再利用”)和“新合成”。
多數尿酸皆由腎清除，約1/3在腸內被細菌降解，腎功能障礙時，細菌對尿酸的降解明顯增加。促使尿中尿酸排出增多的促排尿酸藥(uricosuric agents)是阻斷尿酸的回收，而其他藥物和弱有機酸，則是抑制腎臟對尿酸的分泌，而使血清尿酸水平增高。禁食、酒精代謝、酮酸中毒時的高尿酸血癥，即由于后面這種機制。
細胞內嘌呤代謝和“代謝性”高尿酸血癥發生途徑。“新合成”途徑時，次黃苷酸(肌苷酸)(IMP)的嘌呤環(次黃嘌呤)是由磷酸核糖焦磷酸(PPRP)衍生的核糖-5-磷酸主鏈上前體組建的，此通路在IMP處分開，產生腺苷酸(腺苷-磷酸)(AMP)和鳥苷酸(鳥苷-磷酸)(GMP)及其衍生物。“補救”途徑時，預成嘌呤基次黃嘌呤、鳥嘌呤和腺嘌呤(來自IMP、GMP和AMP)在次黃嘌呤轉磷酸核糖基酶(HPRT、)和腺嘌呤轉磷酸核糖基酶(APRT)作用下，與PP-核糖-P直接縮合，再生成這些核糖核苷酸。由核苷酸更新形成的次黃嘌呤，有些進入肝臟，而由黃嘌呤氧化酶(XO)分解為尿酸，其余皆由HPRT處理。
補救途徑(就能量需要而言更為經濟)能減低更新合成活動，因為(1)HPRT和APRr對PP-核糖-P的親和性比酰胺核糖基轉移酶(酰胺PRT)高。
HPRT缺乏必然造成一切次黃嘌呤和鳥嘌呤作為尿酸的喪失，同時由于抑制性核苷酸形成減少和可用于酰胺PRT反應的PP-核糖-P濃度的增加，也使新合成途徑出現代償性增加。遺傳性PP-核糖-P合酶“作用亢進”變異型個體，PP-核糖-P形成增多，刺激酰胺PRT，而使嘌呤新合成大為增多。
核苷酸分解增多可因XO底物生成增多和酰胺PRT釋出抑制而使血中尿酸水平增高。葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(Ⅰ型糖原病)時的高尿酸血癥和痛風，即與此機制相關：葡萄糖-6-磷酸是在消耗肝腺三磷(ATP)的代價下聚集的，AMP則降解為尿酸?？墒购塑账岱纸獾那闆r如缺氧、某些糖類的代謝、正常人劇烈運動和代謝性肌病患者中度運動時，血中尿酸可能迅速增高。(5NT=5-核苷酸酶;PNP=嘌呤核苷酸磷酸化酶;ADA=腺苷脫氨酶;AK=腺苷激酶)
(3)高尿酸血癥的發生機制：有證據顯示約10%痛風病人尿酸生成過多，即尿中尿酸排出量超逾正常值+2SD(即限制嘌呤膳食時>600mg，正常膳食時>800mg)。生成最多的是兩種罕見的嘌呤核苷酸合成調節的遺傳性缺陷時，即補救酶次黃嘌呤-鳥氨酸轉磷酸核糖基酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase)缺乏和磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosyl pyrophosphate synthetase)活力亢進。
尿酸即三氧嘌呤，是機體嘌呤代謝的產物。正常情況下，尿酸在血液中大部分以尿酸鈉形式存在，37℃、pH 7.4時尿酸處于深解狀態，游離于血液中。尿酸主要由腎臟排泄，機體通過動態平衡使血尿酸量維持在一定范圍內，男性不超過417μmol/L(7mg/dl)，女性不超過357μmol/L(6mg/dl)。
原發性痛風絕大多數發病原因不明，約90%發病的直接機制與腎臟排泄量下降有關，極少數在兒童及青春期出現的痛風與遺傳有關。有明確發病因素者稱為繼發性痛風，如Lesch-Nyhan綜合征及von Gieke病。遺傳因素和環境因素相互作用決定著高尿酸血癥的形成，20%痛風病人的一級親屬中有高尿酸血癥。
大多數特發性痛風病人腎功能都是正常的，但因對濾出的尿酸排出減少導致血中尿酸水平增高(高尿酸血癥)，何以如此，尚未發現特異性腎臟改變可資解釋。發生腎功能障礙時，尿酸排出隨之減少，但在慢性腎衰竭者中，痛風實甚罕見。曾報道過幾個家族，早發性高尿酸血癥、痛風和進行性腎衰竭(有時伴有高血壓)是相互關聯的(表1)。慢性鉛中毒性腎病、酗酒、利尿劑和其他某些藥物，可因腎的機制引起高尿酸血癥和痛風。心、腎移植病人可因應用環孢素而發生嚴重高尿酸血癥，并迅速出現痛風。
高尿酸血癥和特發性痛風與肥胖及高三酰甘油血癥有關。有些痛風病人可因減肥、戒酒而使高三酰甘油、高尿酸血癥、尿酸生成過多和腎臟清除障礙等改變消除。
①急性痛風發作機制：中性粒細胞是痛風時急性炎癥的必有介質(圖5)。中性粒細胞吞噬尿酸單鈉晶體后，釋出白三烯(1eukotrienes)、白介素-1和糖蛋白“晶體趨化因子”(“crystal chemotactic factor”)，而使中性粒細胞向受累關節的浸潤更為加劇?；罨闹行粤＜毎�能產生超氧物(superoxide)，并因溶酶體膜破裂和細胞溶解而釋出溶酶體酶。補體肽和激肽由前體裂解，引起疼痛、血管擴張和通透性(permeability)增加。釋出的溶酶體、胞質酶向關節間充質細胞產生的膠原酶(collagenase)和前列腺素(prostaglandin)一樣，造成關節慢性破壞和組織壞死。
A.痛風病人的無癥狀關節炎：細胞外常有尿酸晶體發現。發作和終止可能是血漿蛋白造成的，它們選擇性吸附于晶體，即可影響其與中性粒細胞的相互作用。發作早期，以尿酸單鈉晶體為抗原產生的IgG抗體，即可起成核劑作用，促使尿酸單鈉晶體化，并使中性粒細胞對這些晶體的吞噬增加，從而促使溶酶體酶的釋出。發作晚期，含載脂蛋白B(apoprotein B)的脂蛋白從血漿進入發炎的關節，包被尿酸單鈉晶體;此作用對吞噬作用、中性粒細胞氧化代謝、超氧物生成和細胞溶解等皆有抑制作用。蛋白調節劑質和量上的差異，可以解釋痛風和非痛風時尿酸結晶炎癥反應的不同。
B.急性痛風性關節炎：尿酸鈉鹽在關節及關節周圍組織形成微晶體沉淀，引起非特異性關節炎癥是個復雜過程，可能是多種因素綜合作用的結果。尿酸鹽的溶解度在正常生理情況下即pH7.0，溫度37℃時為381μmol/L(6.4mg/dl)，超過此濃度即達超飽和狀態。因關節軟骨、滑膜內及關節周圍組織血管較少，基質中含黏多糖酸及結締組織較豐富，當體液中尿酸鹽達超飽和狀態時，在某些誘發條件下，如損傷、局部溫度降低、局部pH值降低，或全身疲勞、酗酒，或因血漿α1、α2球蛋白減少而尿酸鹽與其結合減少時，尿酸鹽易結晶析出。尿酸鹽結晶可趨化白細胞。白細胞和關節囊內滑膜細胞吞噬尿酸鹽后，在數分鐘內可釋放白三烯B4(LTB4)和糖蛋白化學趨化因子。尿酸鹽結晶與白細胞或其他吞噬細胞的作用可由黏附在結晶體表面的蛋白來調節，結晶體表面的IgG能增強白細胞的吞噬作用，而一些特異蛋白如LDL可抑制這種作用。上述現象可解釋痛風患者對尿酸鹽結晶導致炎癥反應的不一致性。體外試驗表明單核細胞受尿酸鹽結晶刺激后可釋放白細胞介素-1(IL-1)，IL-1能引發痛風并使炎癥加劇。有報道其他細胞因子如IL-8、TNF及補體系統等亦參與了上述炎癥反應，但并非上述每一個因素均為必需因素。尿酸鹽結晶被細胞吞噬后，白細胞迅速脫顆粒、分解，使溶酶體膜破壞，釋放水解酶，引起白細胞壞死，釋放激肽等多種炎癥因子，導致急性炎癥發作和加劇，細胞器的磷脂膜如含膽固醇和睪酮，則對尿酸鹽導致的胞質溶解反應敏感，如含β-雌二醇，則抑制上述反應，故痛風好發于男性及絕經期后婦女。尤其是下肢關節：趾關節承受壓力最大，容易損傷，且局部溫度低，故為痛風的好發部位。急性痛風性關節炎具有自限性，可能與下列因素有關：a.炎癥發作時局部溫度增加，尿酸溶解增加，新形成的晶體減少。b.增加局部血流量，尿酸鹽被吸收入血循環。c.被吞噬的尿酸鹽可被白細胞的髓質過氧化酶所破壞，減少白細胞破裂時所釋放的尿酸鹽數量。d.炎癥的應激，興奮腎上腺皮質，激素分泌增多，抑制炎癥過程。血尿酸值迅速波動可引起急性痛風性關節炎發作，如果血尿酸的突然降低，可使關節內痛風石溶解，釋放出不溶性針狀結晶。這可解釋痛風患者在應用排尿酸藥物及抑制尿酸生成藥物時為什么急性痛風性關節炎發作。
②痛風石發生機制：痛風石(tophus)是尿酸單鈉針形細微晶體的沉積，周圍為慢性單核細胞反應和上皮細胞、巨細胞的異物肉芽腫，可能是多核心的。痛風石常見于關節和其他軟骨、滑膜、腱鞘、黏液囊和其他關節周圍結構、骨骺、皮下組織及腎間質等處。
與急性痛風發作相比，痛風石引起的炎癥反應是微不足道的，一般都是在靜寂與無感覺中發生。有些痛風病人的痛風石是由放射線檢查在骨和關節軟骨上發現的，皮下組織中可能無此物。痛風石在關節中逐漸增大，引起軟骨和軟骨下骨變性，滑膜和骨的邊緣增生，有時發生纖維性或骨性關節強硬。放射線像上常見的骨穿鑿樣損害(punchedout lesions)系骨髓痛風石所致，能通過軟骨缺陷而與關節表面尿酸鹽痂相通。椎體的尿酸鹽沉積可達椎間盤附近的髓腔。
③痛風的腎臟病變：痛風患者90%有腎臟損害，主要有3種變化：
A.痛風性腎?。浩涮卣餍越M織學表現為腎髓質或乳頭處有尿酸鹽結晶，其周圍有圓形細胞和巨噬細胞反應，并常伴有急性或慢性間質性炎癥改變、纖維化、腎小管萎縮、腎小球硬化和腎小動脈硬化。最早期改變是Henle襻部分的炎癥和腎小管損害，以后呈輕度緩慢進行性病變，常因摻雜高血壓、腎動脈硬化、尿路結石及感染、鉛中毒等因素，而使病變變得復雜。
B.尿酸性腎結石：尿酸排出量正常的痛風病人，有20%可出現尿酸性結石，而尿酸排出量增高病人出現尿酸結石者可高達40%。89%為純尿酸(非尿酸鹽)結石，其余尚含有草酸鈣、磷酸鈣和碳酸鈣結石。結石的發生率隨血尿酸濃度的增高、尿尿酸排出量的增多而增多。pH值下降使尿酸鹽轉變成游離的尿酸，導致尿酸鹽的溶解度下降，使尿酸結石易于形成。在尿pH 5.0時，85%尿酸為非離子狀態，每100ml尿中僅溶解15ml尿酸，堿化尿液至pH 7.0時，尿酸溶解度可增加10倍，當pH為8.0時，可增加100倍。
C.急性尿酸性腎?。河捎谀蛩峤Y晶在腎集合管、腎盂腎盞及輸尿管內沉積，可使尿流阻塞發生少尿及急性腎功能衰竭，常見于骨髓增生性疾病化療或放療時尿酸鹽的大量產生的患者。
痛風病人尸檢時常發現腎髓質和錐體有尿酸單鈉晶體沉積，周圍為單核和巨核細胞反應，即“尿酸鹽腎病(“urate nephropathy”)。尿酸(不是尿酸鹽)晶體還可沉積在遠端腎小管和集合管中，致使近端腎小管擴張和萎縮。腎病雖常見于痛風，但一般都很輕，進展亦慢。間質性腎病可能由于尿酸鹽沉積，但無尿酸鹽時亦可見到。其他可有高血壓、繼發性腎鈣質沉著、尿酸結石病、感染、衰老和鉛中毒等。
④尿酸性腎石?。?0%～25%痛風病人患有腎結石，這比一般人口中的發生率高出約200倍。每天尿酸排出量>700mg時，結石發生率>20%(表501—2A);排出量達1100mg時，結石率約50%。結石發生率也與高尿酸血癥有關，血清尿酸水平>12mg/dL時，結石率可達50%。80%以上結石都是尿酸(而非尿酸鈉)結石，其余是尿酸與草酸鈣混合結石或為單純草酸鈣或
⑤磷酸鹽結石：有痛風和非痛風性尿酸結石形成的病人，尿液PH持續減低，從而有利于尿酸結石的發生;此中原委仍未詳。在pH 5和37℃情況下，游離尿酸的溶解度只有15mg/dL。因此在通常尿量情況下，排出平均負荷的尿酸亦須形成過飽和尿液。pH 7時溶解度即可增長10倍以上，pH 8時可增達100倍以上。
(4)中醫病因病機：中醫認為，形成原發性痛風的主要原因在于先天性脾腎功能失調。脾之運化功能減低，則痰濁內生;腎司大小便的功能失調，則濕濁排泄緩慢量少，以致痰濁內聚，此時感受風寒濕熱之邪、勞倦過度、七情所傷，或酗酒食傷，或關節外傷等，則加重并促使痰濁流注關節、肌肉、骨骼，氣血運行不暢而形成痹痛，亦即痛風性關節炎。故此，痛風的病因，可分為內因、外因和誘因3個方面。
①內因：主要是先天稟賦不足和正氣虧虛。稟賦不足，肝腎虧損，精血不足則筋骨經脈失養，或腎司大小便功能失調，濕濁內聚，流注關節、肌肉，閉阻經脈，均可形成痹痛;稟賦不足，陰陽失衡則累及其他臟腑，主要累及于脾，使之運化失調，尤其對厚味、酒食運化不及，致痰濁內生，凝滯于關節，或化源不足，氣血無以充養關節經脈，亦可導致痹病。正氣虧虛，可為素體虛弱，亦可由其他疾病內耗，產后氣血不足，或勞倦、飲食、情志所傷，或過服某些化學藥品內傷元氣所致。正氣虧虛，一則筋骨經脈失養，二則無力抵御外邪。以上內因，再遇外因和誘因相加，則經脈閉阻，氣血運行不暢而發為本病。
②外因：主要是感受風、寒、濕、熱之邪。由于居處潮濕，勞作環境濕冷，或水中作業，或冒雨涉水，或陰雨、暑濕天氣纏綿，或汗出當風、汗出后入水中等原因，在正氣不足，衛外不固之時，風寒濕邪，或風濕之邪，或寒濕之邪，或風濕熱邪，或濕熱之邪，即可入侵人體經脈，留著于肢體、筋骨、關節之間，閉阻不通，發為本病。由于感邪不同，或邪氣偏勝而形成不同的、相應的痹證。此外，風寒濕邪所致的痹證久痹不愈，郁久化熱，亦可轉化為風濕熱痹或濕熱痹證。
③誘因：主要是在正虛邪侵，或邪滯經脈之時，復加過度勞累，七情所傷，內耗正氣;或飲食不節，酗酒厚味，損傷脾胃，內生痰濁愈甚;或復感外傷，或手術，或關節損傷等，均可加重經脈痹阻，氣血運行不暢而誘發本病。
本病的病機主要是先天不足，正氣虧虛，經脈失養;或濕濁排泄緩少，留滯經脈;或脾運失司，痰濁凝滯關節;或感受外邪，邪痹經脈，氣血運行不暢，均致關節、筋骨、肌肉疼痛、腫脹、紅熱、麻木、重著，屈伸不利而形成本病。久病不愈則血脈瘀阻，津液凝聚，痰濁瘀血閉阻經絡而關節腫大、畸形、僵硬、關節周圍瘀斑、結節，并且內損臟腑，可并發有關臟腑病證，則病情復雜而嚴重。
其病位初期表現在肢體、關節及經脈，繼則侵蝕筋骨，內損臟腑。其實，本病在出現癥狀之前，即有先天肝腎不足和脾運失司，不可忽略。
本病的性質是本虛標實，以肝腎虧虛，脾運失調為本，后及他臟;以風寒濕熱、痰濁、瘀血閉阻經脈為標。
2.病理 痛風的特征性病理改變是痛風石。它是尿酸鹽針狀結晶沉積，并產生慢性異物反應、周圍被上皮細胞、巨噬細胞所包圍形成的異物結節。尿酸鹽結晶為水溶性。當組織用非水溶性固定劑如乙醇固定后，在偏光顯微鏡下可見到結晶呈針形，有雙折光現象。痛風石常見于關節軟骨、滑膜、腱鞘、關節周圍組織、皮下組織、骨骺及腎間質部位。關節軟骨是尿酸鹽最常見的沉積部位，有時是惟一的沉積處。關節軟骨退行性變、滑膜增生、關節翳、軟骨下骨破壞、骨緣增生，可出現纖維性或骨關節強直。少數Lesch-Nyhan綜合征病人，尸檢時可見有腦組織脫髓鞘性改變，大腦和小腦白質出現多發性小梗死，蒲肯野細胞脫顆粒，神經細胞壞死，皮質變薄和神經節增生。