自然流產別名：自發流產

自然流產

(一)發病原因
導致自然流產的原因很多，可分為胚胎因素和母親因素。早期流產常見的原因是胚胎染色體異常、孕婦內分泌異常、生殖器官畸形、生殖道感染、生殖道局部或全身免疫異常等;而晚期流產多由宮頸功能不全、母兒血型不合等因素引起。
1.胚胎染色體異常 染色體異常是自然流產最常見的原因，國內外文獻報道，在自然流產中，46%～54%與胚胎染色體異常有關。根據Warburton等總結，流產發生越早，胚胎染色體異常的頻率越高。染色體異常包括數量異常和結構異常，在數量異常中染色三體居第1位，占52%，除1號染色三體未見報道外，各種三體均有發現，其中以13，16，18，21及22號染色體最常見，16三體約占1/3;第2位是45，X單體，約占19%，是僅次于三體的較常見的染色體異常，如能存活，足月分娩后即形成特納綜合征。三倍體常與胎盤的水泡樣變性共存，不完全水泡狀胎塊的胎兒可發育成三倍體或第16號染色體的三體，流產較早，少數存活，繼續發育后伴有多發畸形，未見活嬰，四倍體活嬰極少，絕大多數極早期流產。染色體異常結構異常主要是染色體易位(3.8%)、嵌合體(1.5%)等，染色體倒置、缺失和重疊也見有報道。
從流行病學角度看，流產發生率隨著婦女年齡的增加而升高。因此，有人認為胚胎染色體異?？赡芘c孕婦年齡有關，但是已有研究表明，除了21三體與母體年齡較大有關外，其他三體與母親年齡無關。
2.母親因素
(1)夫婦染色體異常：早在1960年，Schmiel等就已發現習慣性流產與夫婦染色體異常有關。國內外文獻報道，習慣性流產者夫婦染色體異常發生頻率為3.2%，其中多見的是染色體相互易位，占2%，羅伯遜易位占0.6%。國內資料證明，復發性流產夫婦染色體異常發生頻率為2.7%。
(2)內分泌因素：
①黃體功能不良：黃體中期孕酮峰值低于9ng/ml，或子宮內膜活檢與月經時間同步差2天以上即可診斷為黃體功能不良。高濃度孕酮可阻止子宮收縮，使妊娠子宮保持相對靜止狀態;孕酮分泌不足，可引起妊娠蛻膜反應不良，影響孕卵著床和發育，導致流產，孕期孕酮的來源有兩條途徑：一是由卵巢黃體產生，二是胎盤滋養細胞分泌。孕6～8周后卵巢黃體產生孕酮漸漸減少，之后由胎盤產生孕酮替代，如果兩者銜接失調則易發生流產。孕酮分泌不足與流產密切相關。在習慣性流產中有23%～60%的病例存在黃體功能不全。
②多囊卵巢：有人發現在習慣性流產中多囊卵巢的發生率可高達58%，而且其中有56%的患者LH呈高分泌狀態?，F認為多囊卵巢高濃度的LH可能導致卵細胞第二次減數分裂過早完成，從而影響受精和著床過程。
③高催乳素血癥：高水平的催乳素可直接抑制黃體顆粒細胞增生及功能。高催乳素血癥的臨床主要表現為閉經和泌乳，當催乳素處于正常值上限時則可表現為黃體功能不全。
④糖尿?。篗ilis等的前瞻性研究表明，糖尿病患者妊娠早期(21天內)血糖控制良好者，流產的發生率與非糖尿病組無差異。但血糖控制不良者流產發生率可高達15%～30%。另外，妊娠早期高血糖可能是造成胚胎畸形的危險因素。
⑤甲狀腺功能：以往認為甲狀腺功能減退或亢進與流產有關，但是這一觀點一直存在爭議。
3.生殖器官解剖因素
(1)子宮畸形：子宮畸形如單角子宮、雙角子宮、雙子宮、子宮縱隔等，可影響子宮血供和宮腔內環境造成流產。
(2)Asherman綜合征：由宮腔創傷(如刮宮過深)、感染或胎盤殘留等引起宮腔粘連和纖維化。宮腔鏡下做子宮內膜切除或黏膜下肌瘤切除手術也可造成宮腔粘連。子宮內膜不足可影響胚胎種植，導致復發性流產。宮腔鏡有助于本征的診斷。Romer等用宮腔鏡對一組病例進行檢查，發現不全流產和過期流產后的病例宮腔粘連的發生率約為20%，復發性流產病例高達50%。
(3)宮頸功能不全：宮頸功能不全是導致中、晚期流產的主要原因。宮頸功能不全在解剖上表現為宮頸管過短或宮頸內口松弛。由于存在解剖上的缺陷,隨著妊娠的進程子宮增大，宮腔壓力升高，多數患者在中、晚期妊娠出現無痛性的宮頸管消退、宮口擴張、羊膜囊突出、胎膜破裂，最終發生流產。宮頸功能不全主要由于宮頸局部創傷(分娩、手術助產、剖宮、宮頸錐形切除、Manchester手術等)引起，先天性宮頸發育異常較少見;另外，胚胎時期接觸己烯雌酚也可引起宮頸發育異常。
(4)其他：子宮腫瘤可影響子宮內環境，導致流產。
4.生殖道感染 有一些生殖道慢性感染被認為是早期流產的原因之一。能引起反復流產的病原體往往是持續存在于生殖道而母體很少產生癥狀，而且此病原體能直接或間接導致胚胎死亡。生殖道逆行感染一般發生在妊娠12周以前，過此時期，胎盤與蛻膜融合，構成機械屏障，而且隨著妊娠進程，羊水抗感染力也逐步增強，感染的機會減少。
(1)細菌感染：布魯菌屬(Brucella)和弧菌屬(campylobacter)感染可導致動物(牛、豬、羊等)流產，但在人類還不肯定。有人認為李司忒菌(Listeria monocytogens)與相關性流產有一定的關系，但缺乏確切的證據。
(2)沙眼衣原體(chlamydia trachomatis)：文獻報道，妊娠期沙眼衣原體感染率為3%～30%，但是否直接導致流產尚無定論。
(3)支原體：流產患者宮頸及流產物中支原體的陽性率均較高，血清學上也支持人支原體(mycoplasma hominis)和解脲支原體(ureaplasma urealyticlum)與流產有關。
(4)弓形蟲(toxoplasma)：弓形蟲感染引起的流產是散發的，與習慣性流產的關系尚未完全證明。
(5)病毒感染：巨細胞病毒(cytomegalovirus)經胎盤可累及胎兒，引起心血管系統和神經系統畸形，致死或流產。妊娠前半期單純皰疹(herpes simplex)感染流產發生率可高達70%，即使不發生流產，也易累及胎兒、新生兒。妊娠初期風疹病毒(rubella virus)感染者流產的發生率較高。人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染與流產密切相關，Temmerman等報道，HIV-1抗體陽性是流產的獨立相關因素。
5.免疫因素 免疫因素引起的流產特別是復發性流產、習慣性流產可分為2種，即自身免疫型和同種免疫型。自身免疫型通?？蓮幕颊唧w內檢出各種自身抗體，主要是抗磷脂抗體。同種免疫型患者經病因篩查，排除常見的病因，故又稱不明原因性習慣性流產;此類主要與妊娠期生理防護性免疫反應不良，免疫抑制因子或封閉因子不足有關，最終胚胎遭受免疫損傷，導致流產。
(1)自身免疫型：自身免疫型習慣性流產主要與患者體內抗磷脂抗體(antiphospholipide antibody)有關，部分患者同時可伴有血小板減少癥和血栓栓塞現象，這類病人可稱為早期抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipide antibody syndrome)。另外，自身免疫型習慣性流產還與其他自身抗體有關。
抗磷脂抗體的成分：抗磷脂抗體是一種自身免疫性抗體，其中包括狼瘡抗凝因子(LAC)、抗心磷脂抗體(ACL)、抗磷脂酰絲氨酸抗體(APSA)、抗磷脂酰肌醇抗體(APIA)、抗磷脂乙醇胺抗體(APEA)及抗磷脂酸抗體(APAA)等。在多種自身免疫病中可以同時檢出幾種抗體;其中以抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝因子最具代表性和臨床意義?？剐牧字贵w有3種類型：IgG，IgA，IgM;其中以IgG最具臨床意義。
(2)同種免疫型：現代生殖免疫學認為，妊娠是成功的半同種移植過程，孕婦由于自身免疫系統產生一系列的適應性變化，從而對宮內胚胎移植物表現出免疫耐受，而不發生排斥反應，使妊娠得以繼續。
易感基因或單體：近年來，有學者認為習慣性流產患者可能存在易感基因或單體。根據遺傳學理論推斷，人類基因組中存在臨床的易感基因或單體;而且，這種易感基因或單體可能存在于HLA復合體內或與其緊密連鎖的其他基因，含有流產易感基因或單體的母體對胚胎抗原呈低反應狀態，不能刺激母體免疫系統產生封閉因子。各國學者報道的易感基因或單體存在的位點或部位有所差異，這可能與HLA的種族特異性有關。
(3)子宮局部免疫：目前研究表明，正常妊娠時子宮蛻膜局部出現明顯的適應性反應，NK細胞亞群發生表型轉換，即從CD56 CD16-型(殺傷型)為主轉換成CD56 CD16 型(分泌型)為主，分泌型NK細胞可以分泌一些細胞因子，如TGF-β等，這些細胞因子對子宮局部的免疫調節，起著免疫營養或免疫抑制作用。我們研究發現，習慣性流產患者子宮局部生理性免疫反應不足，NK細胞仍然以殺傷型為主，這可能直接與該病發病有關。
6.其他
(1)慢性消耗性疾?。航Y核和惡性腫瘤常導致早期流產，并威脅孕婦的生命。高熱可導致子宮收縮;貧血和心臟病可引起胎兒胎盤單位缺氧;慢性腎炎、高血壓可使胎盤發生梗死。
(2)營養不良：嚴重營養不良直接可導致流產?，F在更強調各種營養素的平衡，如維生素E缺乏也可造成流產。
(3)精神、心理因素：焦慮、緊張、恐嚇等嚴重精神刺激均可導致流產。近來還發現，噪聲和振動對人類生殖也有一定的影響。
(4)吸煙、飲酒：近年來育齡婦女吸煙、飲酒，甚至吸毒的人數有所增加;這些因素都是流產的高危因素。孕期過多飲用咖啡也增加流產的危險性。尚無確切的依據證明使用避孕藥物與流產有關，然而，有報道宮內節育器避孕失敗者，感染性流產發生率有所升高。
(5)環境毒性物質：
①汞：汞可以以金屬汞、無機汞和有機汞化合物的形式存在。汞的致畸作用在動物實驗中已經得到證實，畸形表現為發育不良及眼睛缺陷，此外還可以表現為唇腭裂、肋骨融合和頜面畸形。對職業接觸汞的人群調查發現，其自然流產、死產和先天性缺陷的發生率較對照組高1倍。汞致畸和導致流產的機制可能與損傷遺傳物質有關，汞可與核蛋白結合引起染色體改變，還可以使細胞內的自由基增多導致DNA分子損傷，亦可引起細胞紡錘體的損害而影響細胞的正常分裂。
②鎘：鎘對子代的發育有明顯的不利影響。妊娠期動物接觸鎘，可引起胚胎吸收、死亡和各種畸形，畸形發生率最高的部位為顱腦、四肢和骨骼。鎘對胚胎的毒性作用機制與鎘抑制細胞生長和分裂有關，主要是抑制DNA和蛋白質的合成，它可以阻斷胸腺嘧啶核苷摻入。DNA中，減少DNA的合成，可能是抑制了胸腺嘧啶核苷激活酶活性的結果。
③鉛：鉛可通過胎盤影響胎兒。大量動物實驗表明，鉛可使實驗動物的胎仔發生畸形，主要為神經系統缺陷。鉛對人類的致畸作用也很明顯，孕婦接觸過量的鉛，可引起胎兒流產和死亡，亦可導致子代出生缺陷發生率的升高。鉛的致畸機制可能與以下作用有關：對生殖細胞DNA和染色體的損傷作用;損傷細胞的紡錘體，影響細胞的有絲分裂;進入線粒體影響三羧酸循環;鉛引起子宮肌肉的興奮，導致流產。
④砷：動物實驗表明，缺砷可影響動物的生長及生殖，高濃度的砷有致畸作用，畸胎的種類有中樞神經缺陷、眼睛缺陷、唇腭裂椎體融合等。無機砷化物可使母乳含砷量增高，亦可通過胎盤引起胎兒畸形及流產。其致畸及引起流產的機制是干擾了臟層卵黃囊的發育。
⑤氯丁二烯：致胚胎死亡。
⑥乙烯基氯：導致流產與畸形發生率增加。
⑦滴滴涕(dichloro-diphenyl-trichloro-ethane，DDT)：均可使自然流產與低體重兒的發生率增加。
(二)發病機制
在正常情況下，各種帶負電荷的磷脂位于細胞膜脂質雙層的內層，不被免疫系統識別;一旦暴露于機體免疫系統，即可產生各種抗磷脂抗體?？沽字贵w不僅是一種強烈的凝血活性物質，激活血小板和促進凝血，導致血小板聚集，血栓形成;同時可直接造成血管內皮細胞損傷，加劇血栓形成，使胎盤循環發生局部血栓栓塞，胎盤梗死，胎死宮內，導致流產。近來的研究還發現，抗磷脂抗體可能直接與滋養細胞結合，從而抑制滋養細胞功能，影響胎盤著床過程。
目前已知在這一免疫調節過程中，滋養細胞HLA-G抗原表達可能起著十分重要的作用。另外，在正常妊娠的母體血清中，存在一種或幾種能夠抑制免疫識別和免疫反應的封閉因子(blocking factors)，也稱封閉抗體(blocking antibody)，以及免疫抑制因子，而習慣性流產患者體內則缺乏這些因子，因此，使得胚胎遭受母體的免疫打擊而排斥。
1.封閉因子 封閉因子是一組IgG型抗配偶淋巴細胞毒抗體。一般認為，封閉因子既可直接作用于母體淋巴細胞，又可與滋養細胞表面特異性抗原結合，從而阻斷母兒之間的免疫識別和免疫反應，封閉母體淋巴細胞對滋養細胞的細胞毒作用。還有認為封閉因子可能是一種抗獨特型抗體，直接針對T淋巴細胞或B淋巴細胞表面特異性抗原受體(BCR/TCR)，從而防止母體淋巴細胞與胚胎靶細胞起反應。在體外，封閉因子可以抑制混合淋巴細胞反應(MLR)。
2.HLA抗原 幾十年來，同種免疫型習慣性流產與HLA抗原相容性的關系一直存有爭議。近年來的觀察發現，HLA-G抗原在習慣性流產的發病中可能具有重要作用。另外，在習慣性流產的易感基因或單體上的研究上也取得了一定的進展。
HLA-G：早在20世紀70年代，就有學者提出習慣性流產可能與夫婦HLA抗原的相容性有關。認為，在正常妊娠過程中夫婦或母兒間HLA抗原是不相容的，胚胎所帶的父源性HLA抗原可以刺激母體免疫系統，產生封閉因子。對HLA抗原相容性的研究主要涉及HLA-Ⅰ類抗原分子的A、B位點以及HLA-Ⅱ類抗原分子的DR、DQ位點。然而，經過20余年的研究，目前尚難定論HLA抗原相容和習慣性流產的確切關系。近年來，隨著分子生物學檢測水平的提高，人們更多地發現，習慣性流產患者夫婦或母兒間不一定存在HLA相容性增大的現象。但是，發現HLA-G抗原的表達可能參與習慣性流產的發病。
一般認為滋養細胞本身并不表達經典的HLA-Ⅰ類抗原分子。近年來，多數學者已證明滋養細胞可以表達一類非經典的HLA-Ⅰ抗原，該抗原能與W6/32和β2m抗體特異性結合，其分子量較低。這種HLA-Ⅰ類抗原現已命名為HLA-G抗原。實驗觀察到滋養細胞表達HLA-G的水平是隨著妊娠的進程而逐漸下降的，說明HLA-G基因的表達是受胚外組織調控的。目前認為，滋養細胞表達HLA-G抗原的主要作用是調節子宮胎盤局部的免疫反應。HLA-G能夠引起抑制性免疫反應，這種反應對胎兒具有保護性作用，能夠抑制母體免疫系統對胎兒胎盤的攻擊。雖然已有學者提出，習慣性流產可能與滋養細胞HLA-G表達異常有關;但是，其確切機制尚不清楚，有待進一步研究。