α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病

α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病

(一)發病原因
α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏性肝病是血清中一種拮抗蛋白酶的成分α1-抗胰蛋白酶缺乏而引起的一種先天性代謝病。
(二)發病機制
在全身細胞中產生的血清蛋白酶可引起靶器官的炎癥性連鎖反應和補體活化。正常人體內也存在一組抑制蛋白酶活性的物質，稱為蛋白酶抑制物(proteinase inhibitor)，廣泛分布于血漿、淋巴液、尿液、唾液、淚液、支氣管分泌物、腦脊液、宮頸黏液、精液、初乳等體液和一些組織細胞的胞質中。蛋白酶抑制物參與多種生理和病理過程。α1抗胰蛋白酶(α1-AT)為血清中主要的蛋白酶抑制物，系由肝細胞合成的一種糖蛋白，分子量50000～60000，在電泳分離時處于α1的位置。釋入血漿后，構成α1-球蛋白的主要成分，約占α1-球蛋白的90%、全部血清蛋白的4%。α1-AT是一種急性時相反應的蛋白酶抑制劑，可以抑制多種內源性和外源性蛋白酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶、凝血酶、纖溶酶、血管舒緩素以及某些細菌和病毒具有蛋白酶性質的產物等。還具有中和毒素、清除毒素，控制感染、炎癥，阻止自身消化等多種功能。在有炎癥反應、應激、創傷、妊娠或腫瘤時也可刺激α1-AT釋放，血清該酶的水平可升高。
α1-AT與彈性蛋白酶形成1∶1的牢固的復合體，以后在血液循環中被分解。這種復合體可與肝細胞的血清蛋白酶受體結合，從而刺激肝細胞產生α1-AT。在正常情況下，α1-AT可控制90%以上的血清彈性蛋白酶的活性。α1-AT分子上的唾液酸(N-乙酰神經氨酸)對其生物活性非常重要，祛除唾液酸的殘基α1-AT即失去活性，并且很快從血液循環中清除。不含唾液酸殘基的α1-AT在肝細胞合成后不能被釋放入血，蓄積在肝細胞，可引起肝細胞損傷。
迄今有關α1-AT缺乏的家系研究報告表明，α1-AT等位基因(alleles)呈等顯性表達蛋白酶抑制物基因(Pi基因)。Fagerhol等認為，控制α1-AT合成的所謂Pi基因是位于常染色體上的等位基因。采用薄層凝膠聚焦技術分析人類α1-AT電泳遷移率，發現其在人群中存在多態現象?，F已鑒定出75種以上的α1-AT變異體，但大多數無臨床意義或很罕見，分別命名為B、C、D、E、F、G、L、M、N、P、S、V、W、X、Z等。各等位基因分別用PiM、PiS、PiZ等表示。純合子的基因型用PiMM、PiSS等表示，雜合子用PiMZ、PiSZ等表示。以上統稱為Pi基因系統。編碼α1-AT的基因定位于14號染色體長臂(14q24.3-32.1)。Pi基因系統的各種表現型，其血清蛋白酶抑制活性與α1-AT的濃度是不同的。PiM是具有正常功能的基因，絕大多數正常人是PiM的純合子(PiMM)，其血清中α1-AT含量正常，功能也正常。具有PiZ基因的純合子(PiZZ)個體血清中α1-AT含量嚴重缺乏，僅為正常人的15%左右，這種人常發生阻塞性肺病和幼年型肝硬化。具有純合子PiSS血清中α1-AT含量中度缺乏，約為正常人的60%，這種人亦有患肺氣腫和肝硬化的傾向。雜合子PiMZ、PiSZ等個體也有發生肺氣腫和肝硬化的傾向。Jeppson等分析肽圖(peptid mapping)發現α1-AT缺乏癥PiZZ變異型蛋白肽鏈中一個谷氨酸被賴氨酸所取代，一個谷氨酸被谷氨酰胺所取代，PiSS變異型系谷氨酸被纈氨酸所取代。
α1-AT在肝細胞的粗面內質網產生，轉運到Golgi器供分泌之用。有一種假說，即與等位基因突變有關的蛋白錯誤折疊(misfolding)構象，可能使α1-AT滯留在內質網而不能釋放到Golgi器。因為有此錯誤折疊的變化，正常的隱蔽區可能暴露，從而與不同的配體受體接觸，而不能作為有效的分子釋放。異常的α1-AT滯留在內質網造成蓄積，排泌減少。其在細胞內的降解率取決于基因調控。α1-AT缺乏引起肝細胞損害的病理生理尚有爭議。目前認為肝損害使繼發于α1-AT在肝細胞粗面內質網的蓄積并有可能改變異常的α1-AT在肝細胞內的降解。α1-AT缺乏癥患者的純合子和雜合子的肝細胞內質網內，可見過碘酸Schiff試驗(periodic acid schiff，PAS)陽性的耐淀粉酶顆粒，支持這一假說。
α1-AT缺乏者有3個轉歸：一部分人可能終身健康;大部分人在青中年期患嚴重的肺氣腫;一部分人在嬰兒期就已患肝臟疾病。但是很少有同時患肺氣腫和肝硬化者。目前尚不清楚為何一些人發生嚴重的肝病，而另一些人卻無癥狀。多認為肝損害是由多方面因素引起的。如彈性蛋白酶能分解彈力纖維造成肺氣腫病變。但在正常情況下，彈性蛋白酶抑制因子可抑制此酶的活力，避免肺氣腫。研究發現PiZ較易發生慢性阻塞性肺疾病(COPD)。先天性α1-AT缺乏具遺傳易感性，需與后天外界因素結合才會產生致病作用。吸煙具有更大的危險性，如吸煙者肺巨噬細胞增多，細胞溶酶體多而大，煙草燃燒產生的NO2可刺激肺內巨噬細胞及中性粒細胞釋放彈性蛋白酶，而α1-AT缺乏者由于抑制蛋白酶的能力減弱，易發生肺組織損傷，從而引起慢性阻塞性肺疾病。α1-AT缺乏發生肝硬化者與肺部疾病無關。α1-AT缺乏是α1-AT缺乏性肝病的主要因素，還有其他因素參與，體內蛋白酶活性增高，是肝臟對其他一些致病因素和有毒物質的易感性增加，致使肝損害。Gam提出也有可能由于腸屏障破壞或有缺陷，腸內的毒素被吸收入肝，由肝Kupffer細胞攝取釋放出溶酶體酶，當人體缺乏α1-AT時該酶具有破壞性;或由于肝細胞內α1-AT滯留，腸毒素進入肝臟后，肝細胞內具有保護作用的蛋白溶解酶被過多的α1-AT抑制而使肝細胞受損;或因肝細胞內α1-AT過多而抑制了肝臟內源性蛋白酶的產生，以至不能對抗腸源性有毒物質，從而引起肝臟的損害。
病理組織學改變因患者年齡而異?；疾雰旱母位顦吮緳z查顯示膽管缺乏(bile duct paucity)，肝細胞內膽汁淤積，伴有或不伴有細胞腫大變形，輕度炎性改變或脂肪變。肝細胞內可見一些特征性的PAS陽性的耐淀粉酶樣小體(diastase resistant globule)。這種小體能被熒光素標記的α1-AT抗血清強烈染色，具有α1-AT抗原性。這種顆粒狀的包涵物位于肝細胞內質網上，隨著年齡的增長而增多。說明患者α1-AT的缺乏是由于合成的α1-AT不能釋放入血而蓄積于肝細胞內。以純合子PiZZ表現型患者為多。嬰兒期α1-AT缺乏的肝病患者，如無好轉可發生進行性肝損害。在門靜脈區纖維組織明顯增生，逐漸形成小葉間纖維化，可進一步呈小結節型或大結節型肝硬化。純合子型α1-AT缺乏可引發原發性肝癌。