慢性淋巴細胞性甲狀腺炎合并甲狀腺乳頭狀癌的研究進展

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）約占甲狀腺癌的80%，這一數據在韓國甚至已上升至95%，其發病率呈逐年上升的趨勢。橋本甲狀腺炎（Hashimoto'sthyroiditis，HT）也稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（chroniclymphocyticthyroiditis，CLT），是一種臨床十分多見的自身免疫性疾病。CLT合并PTC這一疾病類型由Dailey等[4]于1955年首次進行報道，隨著診療技術的不斷發展，越來越多的CLT合并PTC現象被發現，引起了醫學界的重視。

1.CLT合并PTC的流行病學

自Dailey等首次報道CLT合并PTC并認為CLT可能逐漸演變為PTC以來，許多學者對兩者之間的關系進行了研究，大多數研究表明兩者在發生、發展上存在某種關聯。DiPasquale等在33例CLT合并甲狀腺癌患者的研究中發現合并PTC患者達30例；Larson等[6]進行的一項調查顯示，CLT患者罹患甲狀腺癌的風險比無CLT患者高2倍；IntidharLabidi等對78例CLT患者進行了研究，發現伴有甲狀腺癌者12例，其中伴PTC者11例；Lee等進行的一項共有10648例PTC患者的薈萃分析結果顯示，CLT的合并率為23.2%，比合并良性甲狀腺結節性疾?。╞enignthyroidnodulardisease，BTND）高2.8倍，比合并其他類型的甲狀腺癌高2.4倍。以上各項研究結果均為CLT與PTC關系密切這一結論提供了有力證據。然而，亦有研究得出了與之相反的結論。Anil等在甲狀腺結節患者中以甲狀腺細針穿刺（FNA）細胞學檢查以及抗體檢查結果作為依據，進行了一項前瞻性研究，其結論亦顯示兩者之間無關聯。因此二者間的關系還存在一定的爭議。關于CLT合并PTC在所有PTC中所占的比例，國內外文獻報道的差異及跨度較大，國外報道為12.0%~43.8%，而國內報道為0.60%~23.80%，導致差異巨大的原因可能是診斷方法的不同，存在一定的漏診和誤診；另外，Okayasu等的研究顯示不同種族、不同地區、不同性別的患者CLT合并PTC的發病率也不相同，提示該病的發生可能與基因、性別、環境因素有關。

2.CLT合并PTC的病理特點

CLT可以合并各種類型的甲狀腺癌，而最常見的類型為乳頭狀癌。DiPasquale等[5]對CLT合并PTC和單純CLT患者病例進行了一項回顧性分析研究，在PTC中發現了與CLT極為相似的腫瘤內纖維化，而CLT患者的甲狀腺上皮細胞增生活躍，細胞核大、深染、有異型性，細胞核可有毛玻璃樣改變，細胞呈高柱狀，表明在病理形態特征上，CLT與PTC具有一定相似性。另外，McLeod等研究發現，CLT的特征性病理改變是：在病變甲狀腺組織中有淋巴濾泡的形成，并可發現較多的漿細胞及淋巴細胞的浸潤。濾泡上皮細胞出現增生及不同程度的纖維化，甲狀腺濾泡腔內膠質喪失，為小濾泡。而在發生CLT合并PTC病變的組織中，發現PTC與CLT這兩種病變的形態學特征同時存在，且以CLT的病變為主；其中CLT病變與癌巢混存，兩種病變區域間出現濾泡上皮細胞非典型增生-乳頭狀增生-乳頭狀癌的移行表現。癌細胞散在分布于CLT病變內，表現為"播種樣"小灶狀分布，濾泡上皮細胞核大、深染，并出現異型性及毛玻璃樣變，細胞表現為乳頭樣或小濾泡狀排布。并由此推測CLT很有可能成為PTC發生的高危因素，二者在發病上也許存在極為密切的聯系。目前，在病理診斷方面仍然沒有對CLT發生癌變的一致標準，王家耀等[認為，若出現甲狀腺功能低下并伴有甲狀腺腫大3年及3年以上病史，或3年前病理明確診斷為CLT；于甲狀腺癌與CLT病變組織之間發現明顯的移行現象，病變符合甲狀腺癌合并CLT的診斷標準，即可診斷為CLT癌變。

3.CLT合并PTC的發病機制

自CLT合并PTC的現象被發現后，有許多的學者投入到對發病機制的研究之中，認為二者之間存在密切關系。目前對于CLT合并PTC的發病機制，仍處于探索研究階段，且仍有部分學者認為二者之間并無直接關聯。到目前為止有以下幾個假說，支持CLT與PTC之間的密切聯系。

3.1CLT可能為PTC的癌前病變

3.1.1Ret/PTC重排

Ret基因為原癌基因，可經點突變或基因重排的方式而成為癌基因。而Ret/PTC基因重排幾乎只出現于PTC中，因此可以看做是PTC發生、發展過程中具有特異性的標志物。Ret點突變可以形成如Ret/PTC-1、Ret/PTC-2、Ret/PTC-3等多種融合基因，常見于甲狀腺乳頭狀癌。DiPasquale等[5]運用免疫組織化學的方法對伴有CLT的PTC和單純CLT進行的回顧性研究發現，部分CLT非典型結節內、所有的PTC中，均可呈Ret/PTC蛋白陽性，并據此推測CLT內若出現非典型結節，則有可能為PTC的癌前病變。另外，Rhoden等運用反轉錄聚合酶鏈反應及熒光原位雜交技術，發現CLT患者出現了Ret/PTC基因重排，并由此推測CLT在PTC的發生中起到了一定作用，其機制可能是由于CLT相關的炎癥促進了Ret/PTC癌基因激活重排，從而增加了PTC發生的危險性。

3.1.2細胞角蛋白19（CK19）

細胞角蛋白是一種中間絲，為細胞骨架的主要構成成分。CK19正常生理狀態含量較低，而癌變發生時其含量大幅升高。戴某等研究發現CK19在全部的PTC中呈強陽性彌漫性表達，在大部分甲狀腺的良性疾病中為弱陽性、局灶陽性甚至陰性，在髓樣癌及濾泡癌中為局灶性。同時還發現，在CLT癌變組織中CK19陽性率可達100%，在腺瘤樣結構區為強陽性，在CLT淋巴濾泡周圍的甲狀腺濾泡上皮細胞中可出現陽性，并有研究發現CK19在CLT與CLT癌變組織中的表達差異并無統計學意義。因此認為，CK19的陽性表達及不典型細胞的出現可能提示CLT的癌變，可以視作PTC的癌前病變。

3.1.3p63

人p63基因位于3q27-3q29。Unger等[20]用免疫組織化學法進行了一項研究，結果顯示p63在PTC及CLT的中外胚層干細胞的表達并無明顯差異，均為強陽性，并由此推測二者的起源具有相似性。CLT的發生與p63陽性細胞有密切聯系，來源于外胚層的p63陽性細胞處于內胚層中時，可使機體產生自身免疫反應，最終引起CLT的發生。CLT的較高癌變率可能與p63陽性細胞也有一定的關系，其可能機制如下：（1）CLT為慢性炎癥，可以產生趨化因子并誘導甲狀腺濾泡上皮p63表達，在細胞乳頭狀癌變過程中，p63只是作為一種潛在的致癌基因，而已有癌基因作用于濾泡細胞；（2）p63可以引起甲狀腺慢性炎癥侵襲，它在腫瘤發生的過程中處于高表達，可以通過改變免疫細胞表面物質而發揮作用，同時p63在CLT早期充分表達。

3.1.4其他

BRAF基因的突變也是PTC發生最常見的一種基因突變。Kim等用聚合酶鏈反應方法測定51例單純PTC患者、28例CLT合并PTC患者、27例單純CLT患者BRAF基因的DNA序列，對其BRAF基因突變率進行了評估，發現基因突變的發生率分別為90%、64%、14%，并由此推測CLT癌變為PTC的過程中，BRAF基因突變起到了重要作用。環氧化酶（COX）為花生四烯酸代謝過程中的重要限速酶，可以催化其轉化為前列腺素。COX-2幾乎不存在于機體的正常組織中，而在多種器官的癌組織中大量表達。有學者對COX-2在CLT和PTC的發生、發展中的作用及甲狀腺惡性腫瘤與自身免疫系統疾病間的關系進行了研究，結果發現，在PTC和CLT患者甲狀腺濾泡上皮中COX-2強表達，然而在正常的甲狀腺中無表達，并由此得出結論：二者在發病上具有一定的相關性。

3.2CLT與PTC具有一致的發病因素

3.2.1免疫因素

CLT是一種由自身免疫反應而引起的慢性炎癥，Wortsman等研究表明CLT患者的微粒體抗體及甲狀腺球蛋白抗體均升高，同時在甲狀腺乳頭狀癌的患者中也發現了上述抗體的升高，并推測在PTC的轉移及生長過程中，自身免疫反應及抗體起到了促進作用。張昶等研究發現，在CLT內發現大量的樹突狀細胞（DC），并且有HLA-DR抗原的異常表達，這一現象在CLT合并PTC中同樣存在，然而正常的甲狀腺組織內均無此現象。由此推測在CLT癌變進程中，自身免疫機制起到了一定的作用。這些研究結果提示，CLT與CLT合并PTC均存在一定的、相似的自身免疫現象，二者之間可能存在病因學上的某種聯系。

3.2.2內分泌因素

甲狀腺的許多疾病可引起促甲狀腺激素（TSH）的異常，而TSH與甲狀腺結節的形成也有著密切聯系。Sdano等研究發現，采用外源性甲狀腺激素抑制患者的TSH水平后，其甲狀腺結節的生長則明顯被抑制，同時也可抑制新的結節形成。CLT患者由于自身免疫的作用使甲狀腺組織遭到破壞，其功能減退，負反饋抑制作用減弱，導致TSH分泌增多并釋放入血。TSH的長期增高可導致甲狀腺濾泡上皮細胞增生，可能最終引起癌變。Crile對CLT患者采用甲狀腺激素制劑治療后發現，血清TSH水平下降，并且可減少CLT合并PTC的發生。

3.2.3高碘因素

碘異?？梢砸鸲喾N甲狀腺疾病，且與甲狀腺有十分密切的關系。隨著碘攝入量的增加，人及動物的自身免疫反應可被激活，從而引起CLT發生。并且有實驗證實，若在食物中攝入大量的碘可以加重已發生自身免疫性甲狀腺炎大鼠的炎癥反應，且其炎癥持續時間更長。若限制由CLT引起甲狀腺功能減退患者的碘攝入量之后，患者的甲狀腺功能可以恢復正常。根據流行病學調查顯示，高碘飲食與甲狀腺癌和CLT的發生均存在一定的相關性。

3.2.4放射因素

現已明確，頭頸部放射史與PTC的發病率顯著相關，主要有以下幾方面的證據：（1）接受過頭頸部外照射治療的兒童，PTC的發病率明顯上升；（2）原子彈爆炸后，該地區幸存者的PTC發病率明顯上升。放射因素同樣也可能導致CLT的發生，有調查顯示前蘇聯切爾諾貝利核電站發生核事故之后，該地區兒童CLT及PTC的發生率顯著增高[33]。其可能的機制為：放射線破壞甲狀腺上皮細胞，使甲狀腺產生自身抗體引起CLT，同時甲狀腺素生成減少，使TSH增高，引起甲狀腺上皮細胞增生，進而發展成癌。因而推斷，射線可以引起CLT和PTC的發生，可能是CLT和PTC共同的病因。

綜上，盡管大量的研究為CLT與PTC之間存在密切關聯這一觀點提供了有力的證據，然而由于研究的方法、生存環境、種族等各方面的差異，且目前大多數研究為回顧性分析，結果可受到諸多因素的影響，因此二者之間的關系仍有爭議，并且對于CLT發生癌變的分子生物學改變仍不明確，需要更為深入的研究。