特發性肺纖維化別名：IPF

特發性肺纖維化

(一)發病原因
IPF的病因不明。病毒、真菌、環境污染、毒性物質均可影響。尚未發現IPF有明確的遺傳基礎或傾向，遺傳性或家族性IPF相當少見。家族性IPF的臨床表現和非家族性IPF的臨床表現相似。盡管遺傳傳遞模式尚未闡明，但由變異的外顯率可以相信IPF為常染色體顯性遺傳，位于第14號染色體上的特殊基因可能與IPF的高危有關，位于第6號染色體上的人白細胞抗原(HLA)與IPF無關。
IPF的發病可能是炎癥、組織損傷、修復持續疊加的結果。致病因素作用于肺內常駐免疫細胞，產生炎癥或免疫反應，它們也可直接損傷上皮細胞或內皮細胞。
1.免疫和炎癥反應 IPF的早期可能產生抗特異性免疫反應。下呼吸道的炎癥反應是肺最早可檢查到的損害。間質和肺泡內的淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞增多。T淋巴細胞在IPF的肺損傷和疾病進展的調節中起雙重作用。從IPF病人肺泡內獲得的T淋巴細胞呈激活狀態，可表達IL-2受體和分泌INF-γ。T淋巴細胞分泌的產物既可抑制成纖維細胞的增殖，也可增強成纖維細胞的膠原合成。此外，T淋巴細胞對B淋巴細胞也有巨大的輔助作用，這對增強免疫復合物的產生很為重要。
肺實質內特異性免疫反應的產生對影響肺組織的炎癥細胞的集聚是很重要的。選擇性黏附分子、黏附分子結合素和免疫球蛋白在炎癥細胞和內皮細胞的相互作用中都起重要作用。許多細胞的牢固黏附有賴于細胞間的黏附分子-1(ICAM-1)和白細胞作用抗原-1(LFA-1)。TNF-α在內皮細胞表面誘導ICAM-1表達。血管外的白細胞包括LFA-1和血小板內皮細胞黏附分子是在白細胞和內皮細胞的連接處表達的。尿激酶型的纖溶酶激活物(尿激酶u-PA)可能是炎癥細胞從血管到肺泡腔運動過程中不同組織的蛋白水解酶的降解產物。IPF的炎癥細胞直接遷移依賴多種化學物質。趨化因子包括白介素-1(IL-1)單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、巨噬細胞炎癥蛋白-Ia(MIP-1a)、補體成分C5a、細胞因子(MCP-1，MIP-1a、纖維連接素包括作用于巨噬細胞的RGD、白三烯B4(LTB4)、IL-8和作用于白細胞的C5a。T淋巴細胞、肺泡巨噬細胞、內皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞是這些細胞因子的重要來源。尿激酶受體(u-PAR，CD87)對單核細胞和PMN是必需的趨化因子。U-PAR可能影響白細胞循環和激活補體受體3的黏附功能。
2.損傷 上皮細胞損傷是IPF的標志。病毒感染和炎癥細胞產物(氧自由基、蛋白水解酶)是損傷的中介物質。上皮細胞損傷使血漿蛋白滲出到肺泡腔。在損傷過程中，肺泡基底層也可破壞。激活的炎癥細胞(淋巴細胞、巨噬細胞、PMN)的存在使肺泡壁損傷持續發展。
3.修復、纖維化 損傷肺泡的成功修復要求清除進入肺泡腔的血漿蛋白、替代損傷的肺泡壁、重新儲存損害的細胞外基質。在炎癥反應時形成的肺泡滲出液包括許多細胞因子和介質如生長因子(血小板生長因子、轉移生長因子-β、胰島素樣生長因子-I)、纖維連接素、血栓素、纖維肽等。肺泡上皮細胞和巨噬細胞調節肺泡內纖維素的形成和清除。由于μ-PA的存在，肺泡腔內有網狀的纖維蛋白降解活動。然而，IPF病人BAL中的纖維蛋白降解活動由于纖溶酶原激活物和纖溶酶如纖溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)的水平增高而受到抑制。同樣，肺泡腔內的纖維連接素也受到抑制。如果肺泡內的滲出液沒有被清除，成纖維細胞就會侵入、增生，產生新的基質蛋白，使富含纖維素的滲出液變成瘢痕。
花生四烯酸代謝在IPF的纖維化反應中也起重要作用。白介素對成纖維細胞和其他間質細胞產生直接的影響，刺激成纖維細胞釋放趨化因子、促進細胞增殖和膠原合成。肺泡修復的一個重要特征為肺泡基底膜的上皮重新形成。為完成這一過程，Ⅱ型肺泡上皮細胞增生、最終基底膜表面修復、局部滲出液機化。這一過程無疑是在角化細胞生長因子和肝細胞生長因子的影響下發生的，這兩種因子調節上皮細胞的增生和移行。
在IPF的形成過程中，上皮細胞缺失，肺泡塌陷，當累及大量肺泡時便形成團塊狀的瘢痕。
(二)發病機制
肺活檢標本的組織學對排除其他診斷及纖維化和炎癥程度的定量是很重要的。IPF的主要病理學特征包括肺泡間隔(間質)和肺泡不同程度的纖維化和炎癥。因為許多炎癥性肺疾病可有相似的表現，所以必須排除肉芽腫、血管炎、無機肺塵埃沉著病或有機肺塵埃沉著病。IPF的病理改變是多種多樣的，且呈片狀分布，多位于肺外周(胸膜下)。即使在嚴重病變的肺葉，有些肺泡也可免于受累。在疾病早期，肺泡結構可保持完整，但肺泡壁水腫增厚、間質內炎癥細胞聚集，以單核細胞為主(如淋巴細胞、漿細胞、單核細胞、巨噬細胞)，但也可見散在的多核中性粒細胞和嗜酸細胞。
疾病早期階段，可見肺泡巨噬細胞呈灶性聚集，中度或進展期IPF的肺泡內巨噬細胞缺如。隨著疾病進展，慢性炎癥浸潤愈來愈不明顯，肺泡結構被致密的纖維組織代替，肺泡壁斷裂破壞，導致氣道囊性擴張(蜂窩肺)。疾病晚期，肺間質內大量肺膠原、細胞內基質、成纖維細胞、炎癥細胞很少甚至缺如。病程較長者，可見肺泡上皮增生、鱗狀化生。有些病人可發生平滑肌反應性增生，肺動脈擴張，繼發性肺動脈高壓等改變。氣道可發生扭曲變形，導致“牽拉性支氣管擴張”。如吸煙的IPF患者可見肺氣腫改變。依據蜂窩囊腔周圍是否存在纖維組織可區分肺氣腫和蜂窩肺。
彌漫性肺泡損害不是早期IPF的特征，也可見于許多其他肺疾病，如成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、吸入性肺損傷、放射性肺損傷、藥物性肺損傷、膠原血管疾病、感染等。
以前曾主觀地將IPF分為幾個病理亞型，認為脫屑性間質性肺炎(DIP)和普通型間質性肺炎(UIP)是IPF不同病程階段的病理類型。而根據美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS)對IPF的診斷提出了嶄新的國際共識：將UIP歸結為IPF的特異病理表現，而DIP、呼吸性支氣管炎性肺病(RBILD)、非特異性間質性肺炎(NSIP)、淋巴細胞性間質性肺炎(LIP)、急性間質性肺炎(AIP)、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)均不屬于IPF。