流行性出血熱別名：出血熱腎病綜合征

流行性出血熱

(一)發病原因
流行性出血熱的病原是布尼亞病毒科(Bunyav’iridae)的漢坦病毒屬(Hanta virus，HV)病毒。能引起腎綜合征出血熱的病原包括漢坦病毒屬的漢坦病毒(Hantaan virus，HTNV)、漢城病毒(Seoul virus，SEOV)、普馬拉病毒(Puumala virus，PUUV)，以及貝爾格萊德-多布拉伐病毒(Belgrade-Dobrava virus，BDOV)等型。我國的流行性出血熱主要是漢坦病毒和漢城病毒所引起。普馬拉病毒主要在歐洲引起流行性腎病(nephropathic epidemica，NE)。貝爾格萊德-多布拉伐病毒在東南歐引起較重型HFRS。
流行性出血熱病毒為單股負鏈RNA病毒，形態呈圓形或卵圓形，有雙層包膜，外膜上有纖突。平均直徑為120 nm，其基因RNA可分為大、中、小三個片段，即L、M和S。分子量分別為2.7×106，1.2×106和0.6×106。指紋圖譜分析表明病毒RNA的三個片段都是獨特的，不同病毒株有差異，其中S基因含1696個核苷酸，編碼核殼蛋白(含核蛋白NP)。M基因含3616個核苷酸，編碼包膜糖蛋白，可分為G1和G2。1基因編碼聚合酶，含6533個核苷酸。核殼蛋白(含核蛋白NP)是病毒的主要結構蛋白之一，它包裹著病毒的各基因片段。G1和G2糖蛋白構成病毒的包膜。
我國分離的漢坦病毒A9株的M和S基因片段核苷酸序列與代表株76-118株的核苷酸同源性為84.57%，氨基酸的同源性為96.83%。漢城病毒R22、HB55株與代表株Seoul。80～39株的核苷酸同源性分別為95.3%和95.6%，氨基酸的同源性分別為98.9%和99.4%。近年來我國發現HTNV至少有八個亞型，SEOV有六個亞型。甚至還發現新的基因型病毒，這可能與漢坦病毒間基因重排有關。實驗已證實漢坦病毒與漢城病毒間可以發生基因重排。
流行性出血熱病毒的核蛋白有較強的免疫原性和穩定的抗原決定簇，一般認為核蛋白中含補體結合抗原，而不含中和抗原。宿主感染后核蛋白抗體出現最早，病程第2～3天即能檢出，有利于早期診斷。膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原，但組特異性中和抗原和血凝抗原主要存在于G2蛋白上。由于膜蛋白中具有血凝活性，可產生低pH依賴性細胞融合，這種功能可能對病毒顆粒黏附于受感染宿主的細胞表面及隨后病毒脫核殼進入胞質起重要作用。
不同宿主攜帶的病毒致病力相差極大，這與宿主動物的類別有關。近年來越來越多的資料表明，每種已知的漢坦病毒都主要與單一鼠種相聯系，有的稱之為“原始宿主"。各種漢坦病毒與其特有的原始宿主間存在著一個長期共演化的關系。Jeor等曾反復捕捉和釋放接種漢坦病毒的同一嚙齒動物，觀察其體內的自然帶毒情況，結果發現同一株病毒在同一類嚙齒類動物中，在整個捕捉和釋放兩次或以上過程中，分離到的病毒基因不論是M片段、S片段或非編碼區片段均完全一致，但在不同種的嚙齒動物接種同一株病毒，以上基因片段的序列則有改變。Kariwa等也發現不同年代從捕獲褐家鼠中分離的Seoul病毒株，其G1和G2氨基酸同源性大于99.7%。證明漢坦病毒有其特殊的宿主動物依賴性。其次，漢坦病毒的毒力也與病毒本身的基因有關，主要是M片段編碼的產物，糖蛋白I(G1)和糖蛋白2(G2)。不同血清型的漢坦病毒，G1編碼區同源性低于G2，抗G1的McAb與各血清型病毒間的交叉反應明顯少于G2，表明G1區是編碼型特異性的抗原決定簇，而G2為組特異性抗原決定簇。在布尼亞病毒G1是決定病毒毒力和感染性的主要因素，同型病毒間基因片段經過重排(rearrangment)形成的病毒變異，病毒蛋白質糖基化方式的改變及基因突變均可引起病毒毒力的改變。此外，人的基因也在病毒和機體互相作用中起重要作用。Mustonen等檢測了NE患者的HLA分型，發現重型患者HLA-B8和DRBI0301等位基因檢出率，明顯要高于對照組。其中休克患者檢出率為100%(7/7)，因急性腎衰竭需進行透析者13例，其中HLA-B8陽性9例(69%)，DRBI0301陽性者8例(62而對照組卻為15%，漢坦病毒類等位基因可能導致感染漢坦病毒者增強或引起異常的免疫應答有關。
流行性出血熱病毒對乙醚、氯仿、丙酮等脂溶劑和去氧膽鹽敏感，4～20℃溫度下相對穩定，高于37℃及pH5.0以下易滅活。56℃ 30min或100℃ 1min可滅活。對紫外線、乙醇和碘酒敏感。
(二)發病機制
1.發病機制 本病的發病機制至今仍未完全清楚，多數研究提示：漢坦病毒是本病發病的始動因子。一方面病毒感染能導致感染細胞功能和結構的損害;另一方面病毒感染誘發人體的免疫應答和各種細胞因子的釋放，既有清除感染病毒，保護機體的作用，又能引起機體組織損傷的不利作用。
一般認為漢坦病毒進入人體后隨血流到達全身，病毒首先與血小板、內皮細胞和單核細胞表面表達的受體p3整聯蛋白相結合，然后進入細胞內以及肝、脾、肺、腎等組織，進一步復制后再釋放進入血流，引起病毒血癥，由于病毒感染和感染后誘發的免疫反應，以及多種細胞因子的釋放，導致細胞變性、壞死或凋亡，因而器官功能受損。由于漢坦病毒對人體呈泛嗜性感染，因而能引起多器官損害。細胞和器官損害的機制包括：
(1)病毒直接作用：主要依據是：
①臨床上患者有病毒血癥期，且有相應的中毒癥狀。
②不同血清型的病毒，所引起的臨床癥狀輕重也不同。它對乳鼠的致病力也不同。說明EHF患者發病后臨床癥狀的輕重與病毒抗原的差異和毒力強弱密切相關。
③EHF患者幾乎在所有臟器組織中均能檢出漢坦病毒抗原，尤其是EHF基本病變部位血管內皮細胞中。而且有抗原分布的細胞，往往發生病變。
④體外培養的正常人骨髓細胞和血管內皮細胞，在排除細胞免疫和體液免疫作用的情況下，感染EHF病毒后，出現細胞膜和細胞器的損害，說明細胞損害是漢坦病毒直接作用的結果。
(2)免疫作用：
①免疫復合物引起的損傷(Ⅲ型變態反應)：本病患者早期血清補體下降，血循環中存在特異性免疫復合物。近年來還發現患者皮膚小血管壁、腎小球基底膜、腎小管和腎間質血管有免疫復合物沉積，免疫組化方法證明抗原是EHF病毒抗原，同時存在補體裂解片段，故認為免疫復合物是本病血管和腎臟損害的原因。
②其他免疫反應：EHF病毒侵入人體后，可引起機體一系列免疫應答，目前發現：
A.本病早期特異性IgG抗體升高，其上升水平與肥大細胞脫顆粒陽性率呈正相關，提示存在著Ⅰ型變態反應。
B.EHF患者血小板中存在免疫復合物，電鏡觀察腎組織除顆粒狀IgG沉著外，腎小管基底膜存在線狀IgG沉積，提示臨床上血小板的減少和腎小管的損害與Ⅱ型變態反應有關。
C.電鏡觀察發現淋巴細胞攻擊腎小管上皮細胞，認為病毒可以通過細胞毒T細胞的介導損傷機體細胞。提示存在Ⅳ型變態反應。至于以上存在的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型變態反應在本病發病機制中的地位，尚有待進一步研究。
(3)各種細胞因子和介質的作用：漢坦病毒能誘發機體的巨噬細胞和淋巴細胞等釋放各種細胞因子和介質，如白細胞介素-1(IL-1)、TH1類細胞因子IFN-r、IL-2、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、TH2類細胞因子IL-10等，引起臨床癥狀和組織損害。如IL-1和TNF能引起發熱。一定量的TNF能引起休克和器官功能衰竭。此外，血漿內皮素(endotheliolysin)、血栓烷B2、血管緊張素Ⅱ等的升高能顯著減少腎血流量和腎小球濾過率，促進腎衰竭的發生。
2.病理和生理 本病病理變化以小血管和腎臟病變最明顯，其次為心、肝、腦等臟器。
EHF基本病變是小血管(包括小動脈、小靜脈和毛細血管)內皮細胞腫脹、變性和壞死。管壁呈不規則收縮和擴張，最后呈纖維素樣壞死和崩解。管腔內可有微血栓形成，由于廣泛性小血管病變和血漿外滲，使周圍組織水腫和出血。腎臟肉眼可見腎脂肪囊水腫、出血。腎皮質缺血而蒼白、腎髓質極度充血并有出血和水腫。鏡檢可見腎小球充血、基底膜增厚，腎近曲小管變性和腎小管受壓而變窄或閉塞，腎間質有細胞浸潤。電鏡觀察，腎小球毛細血管內皮細胞有不同程度的腫脹，少尿期病例的個別腎小球見毛細血管內皮細胞壞死，管嗜中性粒細胞及血小板，內皮細胞與基底膜間充以低電子密度的物質。腔內有心臟病變主要是右心房內膜下廣泛出血，心肌纖維有不同程度的變性、壞死，部分可斷裂。腺垂體顯著充血、出血和凝固性壞死。神經垂體無明顯變化。
(1)休克：本病病程第3～7天常出現低血壓休克稱為原發性休克。少尿期以后發生的休克稱為繼發性休克。原發性休克的原因主要由于全身小血管廣泛受損，血管通透性增加，血漿大量外滲于疏松組織中，如腹膜后及臟器軟組織中，使血容量下降。此外由于血漿外滲使血液濃縮，血液黏稠度升高能促進彌散性血管內凝血(DIC)的發生，導致血液循環淤滯，血流受阻，因而進一步降低有效血容量。繼發性休克的原因主要是大出血、繼發感染和多尿期水與電解質補充不足，導致有效血容量不足。
(2)出血：EHF患者出血的因素較為復雜，有時是多種因素參與。一般認為發熱期皮膚、黏膜的小出血點是毛細血管損傷，血小板減少和血小板功能異常所致。低血壓休克期至多尿前期，主要是DIC導致凝血機制異常，此外血小板減少和功能障礙，肝素類物質增加和尿毒癥等亦能導致出血。
①小血管損傷：EH患者小血管的病變主要表現為內皮細胞腫脹和退行性變，嚴重者出現纖維蛋白樣壞死，甚至血管壁崩解?？蓪е麓罅垦簼B出和出血。目前認為小血管受損的原因有三：
A.漢坦病毒直接作用于血管內皮細胞，使之受損。
B.漢坦病毒抗原與抗體復合物沉著于小血管，在補體參與下吸引中性粒細胞吞噬抗原抗體復合物，并釋放溶酶體中的蛋白水解酶，從而損傷內皮細胞。
C.由于休克及其他原因所致的微循環障礙，使血管內皮細胞缺氧而導致變性壞死。
②血小板減少和功能障礙：正常情況下血小板沿著血管壁排列成行，具有保持毛細血管完整性，減低毛細血管脆性和通透性的作用。血小板的減少導致毛細血管脆性和通透性的增加，此外由于血小板的黏附、凝聚及釋放功能的障礙，從而影響血液凝固。EHF患者血小板減少與骨髓巨核細胞成熟障礙，血小板消耗增加和破壞增多有關。
③凝血機制的異常：由于DIC消耗了大量凝血因子，此外DIC引起繼發性纖溶亢進，使纖維蛋白原降解產物增多，以及肝素類物質增加等均能引起凝血異常。
A.DIC原因：EHF患者DIC發生率可達35%～70%，除恢復期外其余各期均可發生，尤以低血壓休克期和少尿期多見。這是EHF病毒或免疫復合物損傷了毛細血管或小血管內皮細胞，導致血管基底膜膠原的暴露，從而激活因子Ⅻ，導致連鎖反應引起內源性凝血。此外EHF患者血漿外滲，血液濃縮和黏滯性增加，以及休克和少尿期的酸中毒，均有促進DIC的作用。
B.肝素類物質增加：80%左右EHF患者從發熱期開始血中肝素類物質增高。除體內肥大細胞等釋放增加外，因肝臟受損對肝素滅活減少、腎衰竭使肝素排泄減少以及血漿蛋白大量外滲與肝素結合減少，均促使游離肝素增加。
(3)急性腎衰竭：其原因包括：
①腎血流障礙：由于血漿外滲，血容量減少和血液濃縮，血流量不足，以致腎小球濾過率急劇下降。
②腎臟的免疫損傷：已證實腎小球基底膜和腎小管基底膜存在免疫復合物的沉積，經激活補體后可使腎小球基底膜和腎小管上皮細胞受損。細胞毒性T細胞亦能引起腎小管受損。
③間質水腫和出血：血漿外滲引起的腎間質水腫，以及腎髓質充血、出血壓迫腎小管，可使尿量減少。
④腎缺血性壞死低血壓休克和DIC導致腎血管微血栓形成，均能使腎實質細胞產生缺血性壞死。
⑤腎素、血管緊張素Ⅱ的激活：使腎動脈收縮，因而腎皮質血流減少，腎小球濾過率下降。
⑥腎小管管腔阻塞：腎小管管腔可被蛋白、管型等阻塞，尿液排出受阻。