重癥肌無力別名：獲得性自身免疫性重癥肌無力

重癥肌無力

(一)發病原因
1.重癥肌無力是一種影響神經肌肉接頭傳遞的自身免疫性疾病，其確切的發病機理目前仍不明確，但是有關該病的研究還是很多的，其中，研究最多的是有關重癥肌無力與胸腺的關系，以及乙酰膽堿受體抗體在重癥肌無力中的作用，且大量的研究發現，重癥肌無力患者神經肌肉接頭處突觸后膜上的乙酰膽堿受體(AchR)數目減少，受體部位存在抗AchR抗體，且突觸后膜上有IgG和C3復合物的沉積。并且證明，血清中的抗AchR 抗體的增高和突觸后膜上的沉積所引起的有效的AchR數目的減少，是本病發生的主要原因。而胸腺是AchR抗體產生的主要場所，因此，本病的發生一般與胸腺有密切的關系。所以，調節人體AchR，使之數目增多，化解突觸后膜上的沉積，抑制抗AchR抗體的產生是治愈本病的關鍵。
2.遺傳易感性 近年來人類白細胞抗原(HLA)研究顯示，MG發病可能與遺傳因素有關，根據MG發病年齡、性別、伴發胸腺瘤、AChR-Ab陽性、HLA相關性及治療反應等綜合評定，MG可分為兩個亞型：具有HLA-A1、A8、B8、B12和DW3的MG病人多為女性，20～30歲起病，合并胸腺增生，AChR-Ab檢出率較低，服用抗膽堿酯酶藥療效差，早期胸腺摘除效果較好;具有HLA-A2、A3的MG病人多為男性，40～50歲發病，多合并胸腺瘤，AChR-Ab檢出率較高，皮質類固醇激素療效好;在國內許賢豪診治的850例MG病人中，有雙胞胎2對(均為姐妹)。
3.近年研究發現，MG與非MHC抗原基因，如T細胞受體(TCR)、免疫球蛋白、細胞因子及凋亡(apoptosis)等基因相關，TCR基因重排不僅與MG相關，且可能與胸腺瘤相關，確定MG病人TCR基因重排方式不僅可為胸腺瘤早期診斷提供幫助，也是MG特異性治療基礎。
4.MG病人外周血單個核細胞(MNC)腎上腺糖皮質激素受體減少，血漿皮質醇水平正常，動物實驗提示腎上腺糖皮質激素受體減少易促發EAMG。
(二)發病機制
正常疲勞是肌肉連續收縮釋放出Ach數量遞減，MG的肌無力或肌肉病態疲勞是NMJ處AchR減少導致傳遞障礙。Ach與AchR結合后產生足以使肌纖維收縮的終板電位，MG的NMJ由于AchR數目減少及抗體競爭作用，使終板電位不能有效地擴大為肌纖維動作電位，運動終板傳遞受阻使肌肉收縮力減弱，此變化首先反映在運動頻率最高、AchR最少的眼肌和腦神經支配肌肉。
用125I標記的α-銀環蛇毒素與人類骨胳肌提取的乙酰膽堿受體結合的復合物，可測得病人血清中抗乙酰膽堿受體抗體，抗體阻滯降解突觸后膜受體，使自身抗原(nAchR)活性降低，突觸后膜表面積減少。由于神經-肌肉接頭傳遞障礙，因而出現肌無力癥狀。后期肌纖維變性萎縮，纖維組織取而代之。
Fambrough等(1973)證實MG基本缺陷是NMJ突觸后膜上AchR明顯缺乏，并在EAMG動物血清中檢出AchR-Ab，用免疫熒光法可在突觸后膜發現AchR與AchR-Ab及補體的免疫復合物沉積。MG患者肌肉活檢切片也發現AchR明顯減少，從而確定AchR-Ab的致病性，為MG自身免疫學說提供有力證據。將人類AchR-Ab注入正常動物可使之發病，這些證據可滿足自身抗體介導性疾病的診斷標準(Drachman)。約85%的全身型MG及50%的眼肌型MG患者可檢出AchR-Ab，MG母親的新生兒也可發現AchR-Ab，使該抗體成為診斷MG敏感可靠的指標。
MG的自身免疫應答異常尚未闡明，約70%的MG病人胸腺異常，其中10%～15%合并胸腺瘤，50%～60%合并胸腺肥大及淋巴濾泡增生，切除胸腺后病情改善。胸腺為免疫中樞，在重癥肌無力發病中起重要作用。不論是上皮細胞(包括肌樣細胞)，還是胸腺(淋巴)細胞遭到免疫攻擊，打破免疫耐受性，發生體液免疫(如nAchR-Ab)和細胞免疫(如致敏T細胞)，均引起針對nAchR的自體免疫反應，因而發病。胸腺是T細胞成熟場所，在胸腺中已檢出AchR亞單位mRNA，MG患者胸腺源性T細胞及B細胞對AchR應答較外周血同類細胞強。此外，正常及增生的胸腺均含有肌樣細胞(myoid cells)，該細胞類似橫紋肌并載有AchR。在某些特定遺傳素質個體，某種病毒具有對載有AchR胸腺肌樣細胞趨向性(tropism)，可損傷細胞并導致細胞表面AchR構型變化，誘導AchR-Ab形成，也有致腫瘤的潛在危險，可能是約10%的MG患者發生胸腺瘤的原因。MG病人胸腺富含AchR致敏T細胞，IgG型AchR-Ab由抗原特異性T輔助細胞(CD4 )激活，由周圍淋巴器官、骨髓及胸腺中漿細胞產生。但胸腺不是AchR-Ab惟一來源，胸腺全部摘除后病人仍可長期存在AchR-Ab，可能通過抗原特異性輔助T細胞刺激外周淋巴細胞產生AchR-Ab。
MG病人可有自然殺傷T細胞(nature killer T-cell，NKT)及其他淋巴細胞表型變化，此種NKT細胞數目及功能異常是否與MG發病有關還不清楚。
MG病人常伴其他自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、風濕性和類風濕性關節炎、干燥綜合征、甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎及多發性肌炎等，有些MG病人雖不合并自身免疫病，但可檢出自身抗體，如抗甲狀腺微粒體及球蛋白抗體、抗核抗體、抗胃壁細胞抗體和抗胰島B細胞抗體等。
MG患者HLA-B8、DR3和DQB1基因型頻率較高，提示發病可能與遺傳因素也有關。
主要病理改變如下：
MG骨骼肌改變分為凝血性壞死、淋巴溢及炎性纖維變性三個階段。8%～20%的MG患者發生肌萎縮，常見神經源性和肌源性損害，可見肌纖維直徑大小不一的斷裂、增殖、核向中央移位、玻璃樣變性和結締組織增生等。
青少年患者肌肉損害發生率較高，約42%，兒童僅為12%。最重要病變發生在運動終板超微結構水平，Engel等(1976)電鏡觀察本病神經末梢及面積減少，NMJ突觸前膜變寬，囊泡數量及所含ACh量為正常范圍。突觸后膜延長，初級突觸間隙由正常的200A°增寬至400～600A°，突觸皺褶減少、變淺，表面破碎和皺縮，缺乏次級皺褶，突觸間隙可見基底膜樣物質聚積，構成神經肌肉傳導阻滯基礎，稱為突觸間失神經作用。
約60%的MG患者發生胸腺淋巴樣增生(lymph oid hyperplasia)，局限于胸腺髓質生發中心，年輕病人出現率高。10%～15%的MG病人合并胸腺瘤，MG合并胸腺瘤病理組織學改變可分為三型：上皮細胞型、淋巴細胞型及混合細胞型(上皮細胞與淋巴細胞)，少見胸腺瘤有梭形細胞瘤及霍奇金肉芽腫，各占約1%。胸腺瘤一般為良性。