尿崩癥別名：腎性尿崩癥

尿崩癥

(一)發病原因
1.中樞性尿崩癥 任何導致AVP合成、分泌與釋放受損的情況都可引起本癥的發生，中樞性尿崩癥的病因有原發性、繼發性與遺傳性3種。
(1)原發性：病因不明者占1/3～1/2。此型患者的下丘腦視上核與室旁核內神經元數目減少，Nissil顆粒耗盡。AVP合成酶缺陷，神經垂體縮小。
(2)繼發性：中樞性尿崩癥可繼發于下列原因導致的下丘腦-神經垂體損害，如顱腦外傷或手術后、腫瘤(包括原發于下丘腦、垂體或鞍旁的腫瘤或繼發于乳腺癌、肺癌、白血病、類癌等惡性腫瘤的顱內轉移)等;感染性疾病，如結核、梅毒、腦炎等;浸潤性疾病，如結節病、肉芽腫病(如 Wegener肉芽腫)組織細胞增生癥Hand-Schüller-Christian病;腦血管病變，如血管瘤;自身免疫性疾病，有人發現患者血中存在針對下丘腦AVP 細胞的自身抗體;Sheehan綜合征等。
(3)遺傳性：遺傳方式可為X連鎖隱性遺傳、常染色體顯性遺傳或常染色體隱性遺傳。X連鎖隱性遺傳方式者多由女性遺傳，男性發病，雜合子女孩可有尿濃縮力差，一般癥狀輕，可無明顯多飲多尿。wolfrarn綜合征或稱DIDMOAD綜合征，臨床癥群包括尿崩癥、糖尿病、視神經萎縮和耳聾，它是一種常染色體隱性遺傳疾病，常為家族性，病人從小多尿，本癥可能因為滲透壓感受器缺陷所致。
2.腎性尿崩癥 腎臟對AVP產生反應的各個環節受到損害導致腎性尿崩癥，病因有遺傳性與繼發性兩種。
(1)遺傳性：呈X-連鎖隱性遺傳方式，由女性遺傳，男性發病，多為家族性。近年已把腎性尿崩癥基因即G蛋白耦聯的AVP-V2R基因精確定位于X染色體長臂端粒Xq28帶上。
(2)繼發性：腎性尿崩癥可繼發于多種疾病導致的腎小管損害，如慢性腎盂腎炎、阻塞性尿路疾病、腎小管性酸中毒、腎小管壞死、淀粉樣變、骨髓瘤、腎臟移植與氮質血癥。代謝紊亂如低鉀血癥、高鈣血癥也可導致腎性尿崩癥。多種藥物可致腎性尿崩癥，如慶大霉素、頭孢唑林鈉、諾氟沙星、阿米卡星、鏈霉素、大劑量地塞米松、過期四環素、碳酸鋰等。應用碳酸鋰的患者中20%～40%可致腎性尿崩癥，其機制可能是鋰鹽導致了細胞cAMP生成障礙，干擾腎臟對水的重吸收。
總的說來，中樞性尿崩癥可分為兩大類：先天性和獲得性。前者主要有家族性中樞性尿崩癥、家族性垂體功能減退癥以及先天性巨細胞病毒感染引起的尿崩癥;后者主要有特發性中樞性尿崩癥以及創傷、手術、腫瘤、缺血、感染、肉芽腫性病變、自身免疫等引起的尿崩癥。先天性中樞性尿崩癥、特發性中樞性尿崩癥以及自身免疫性中樞性尿崩癥皆因神經垂體系統本身病變所致，有人將其統稱為原發性中樞性尿崩癥;外傷、手術、腫瘤、感染、肉芽腫及血管性病變所致者則稱為繼發性中樞性尿崩癥。
20世紀80年代的資料顯示，約30%的病例為特發性;25%的病例與腦部腫瘤有關;20%的病例由顱腦手術所致;16%的病例繼發于腦部外傷。近年來由于CT 和MRI的廣泛應用使臨床醫生能較早地發現腦部微小腫瘤，故腫瘤所占的比例上升，而特發性中樞性尿崩癥所占的比例則相對下降。中樞性尿崩癥的病因還與年齡有關：在兒童，約60%的病例與腦瘤有關，25%的病例與腦部退行性病變有關。
【發病機理】
1.血管加壓素的生理
(一)AVP的合成與代謝 血管加壓素在下視丘視上核、室旁核神經元內合成，其最初產物為前激素原，進入高爾基體內形成激素原，后者被包裹在神經分泌囊泡內。囊泡沿神經垂體束軸突流向神經垂體，在流勸過程中通過酶的作用產生活性九肽，即精氨酸血管加壓素(Arginine Vasopressin,AVP)和一種分子量(neurophysin)以及一種39個氨基酸組成的糖肽。這三種產物均釋放到外周血中。AVP由下丘腦神經元分泌后，沿丘腦-神經垂體束下行至末梢，儲存于神經垂體中。近年來發現AVP纖維也見于正中隆起外側帶，AVP也可分泌到垂體門脈系統，在第三腦室底部及腦干血管運動中樞等處。
AVP與位于腎臟遠曲小管、集合管內皮細胞結合，促進水從管腔向間質流的，幫助維持滲透壓和體液容量的恒定。AVP在血漿中濃度很低，并無血管活性作用，但高濃度的AVP作用于V1受體可以引起血管收縮。存在于大腦軸突的AVP的可能參與學習和記憶過程，正中隆起的AVP纖維可能與促進ACTH釋放有關。
血漿和尿液中的AVP濃度可用免疫法測定。在隨意攝入液體的情況下，神經垂體含近6單位或18mmol(20μg)的AVP，外周血AVP濃度在2.3～7.4pmol/L(2.5～8ng/L)。血中AVP濃度隨晝夜變化，深夜及清晨最高，午后最低。在正常給水時，健康人24小時從腦垂體釋放AVP23～1400pmol(400～1500ng)，從尿中排出AVP23～80pmol(25～90ng)。禁水24～48小時后，AVP的釋放增加3～5倍，血及尿中水平持續增加。AVP主要在肝臟和腎臟滅活，近7%～10%的AVP以活性形式從尿中排出。
(二)AVP釋放的調節
1.滲透壓感受器 AVP的釋放受多種刺激的影響。正常情況下AVP的釋放主要由于下視丘的滲透壓感受器調節，滲透壓的變化刺激AVP的產生與釋放。血漿滲透壓變化與AVP釋放的反饋調節機制使血漿滲透壓維持在狹小的范圍。給于正常人20ml/kg水負荷后，平均血漿滲透壓為281.7mOsm/kg·H2O在給于水負荷的人注射高滲鹽水后血漿滲透壓為287.3/kg·H2O。
2.容量調節 血容量下降刺激左心房和肺靜脈的張力感受器，通過減少來自壓力感受器對下視丘的張力抑制性沖動而刺激AVP釋放。除此之外，正在呼喊、直立、溫熱環境所致的血管舒張均可激發這一機制恢復血容量。容量減少可使循環AVP濃度達到高滲透壓所致的AVP濃度的10倍。
3.壓力感受器 低血壓刺激頸動脈和主動脈壓力感受器，刺激AVP釋放。失血所致的低血壓是最有效的刺激，此時血漿AVP濃度明顯增加，同時可導致血管收縮，直到恢復血容量維持血壓的作用。
4.神經調節 下視丘許多神經遞質和神經多肽具有調節AVP釋放的功能。如乙酰膽堿、血管緊張素Ⅱ、組織胺、緩激肽、γ-神經肽等均可刺激AVP的釋放。隨著年齡增大，AVP時血漿滲透壓增高的反應性增強，血漿AVP濃度進行性升高。。這些生理變化可能便老年人易患水貯留和低鈉血癥的危險性增高。
5.藥物影響 能刺激AVP釋放的藥物包括煙堿、嗎啡、長春新堿、環磷酰胺、氯貝丁酯、氯磺丙脲及某些三環類抗憂郁藥。乙醇可通過抑制神經垂體功能產生利尿作用。苯妥英鈉、氯丙嗪可抑制AVP的釋放而產生利尿作用。
(三)AVP對禁水和水負荷的反應 禁水可以增加滲透壓刺激抗利尿激素釋放。禁水后最大尿滲透壓隨著腎髓質滲透壓和其他腎內因素而改變。正常人禁水18～24小時后，血漿滲透壓很少超過292mOsm/kg·H2O。血漿AVP濃度增加到14～23pmol/L(15～25ng/L)。進水后可抑制AVP釋放。正常人飲入20ml/kg的水負荷后，血漿滲透壓下降至平均281.7mOsm/kg·H2O。
(四)AVP釋放和渴覺的關系 正常情況下，AVP的釋放和口渴的感覺協調一致，兩者均由漿滲透壓輕度增高所引起。當血漿滲透壓升至292mOsm/kg·H2O以上時，口渴感逐漸明顯，直到尿濃縮達最在限度時才刺激飲水。因此，在正常情況下，失水引起的輕度高奐鈉可增強渴覺，增加液體攝入，以恢復和維持正常血漿滲透壓。相反，當渴覺喪失時，體液喪失不能通過飲水及時糾正，盡管此時AVP釋放能夠最大限度地濃縮尿液，仍會發生高鈉血癥。
(五)糖皮質激素的作用 腎上腺皮質激素和AVP在水的排泄方面有吉抗作用?？嫉乃煽商岣哒Ｈ胼斪⒏邼B鹽水引起AVP釋放的滲透壓閾值，糖皮質激素可以防止水中毒，并可對腎上腺皮質功能減退時機體對水負荷反應異常。腎上腺功能減退時，尿液釋放能力下降可能部分是由于循環中AVP過多所致，但糖皮質激素在AVP缺乏時可以直接作用于腎小管，減低水的通透性，在AVP缺乏的情況下增加自由水的排泄。
(六)AVP作用的細胞學機制 AVP作用小腎小管的機制：①AVP與管腔對面腎小管細胞膜上的V2受體結合;②激素-受體復合物通過鳥苷酸結合刺激蛋白激活腺苷酸環化酶;③環磷酸腺苷(cAMP)的生成增加;④c-AMP轉移到腔面細胞膜上，激活膜上的蛋白激酶;⑤蛋白激酶導致膜蛋白磷酸化;⑥腔面膜對水的通透性增加，使水的重吸收增加。很多離子和藥物能影響AVP的作用。鈣和鋰抑制腺苷酸環化酶對AVP的反應，也抑制依賴cAMP的蛋白激酶。相反，氯磺丙脲增強AVP誘導的腺苷酸環化酶激活作用。
2. 在AVP生成和釋放的任何一個環節發生功能障礙均導致發病。通過比較正常飲水、水負荷、禁水情況下血漿和尿液滲透壓的變化，可以將中樞性尿崩癥歸納為四型：①型：禁水時血滲透壓明顯升高時，而尿滲透壓很少升高，注射高滲鹽水時沒有AVP的釋放。這種類型確實存在AVP缺乏。②型：禁水時尿滲透壓突然升高，但在注射鹽水時，沒有滲透壓閾值。這些病人缺乏滲透壓感覺機制，僅在嚴重脫水導致低學容量時才能夠刺激AVP釋放。③型：隨著血漿滲透壓升高，尿滲透壓略有升高，AVP釋放閾值升高。這些病人具有緩慢AVP釋放機制，或者說滲透壓感受器敏感性減低。④型：血和尿滲透壓曲線均移向正常的右側，這種患者在于血漿滲透壓正常時即開始釋放AVP，但釋放量低于正常。②～④型患者對惡心、煙堿、乙酰膽堿、氯磺丙脲、安妥明有很好的抗利尿作用，提示AVP的合成和貯存是存在的，在適當的刺激下才釋放。在極少情況下，②～④型患者可為無癥狀的高鈉血癥而尿崩癥很輕微，甚至缺乏尿崩癥的依據。