阿爾茨海默病性癡呆別名：阿爾采末病性癡呆

阿爾茨海默病性癡呆

(一)發病原因
從現有的流行病學資料來看，AD可能是一組異質性疾病，在多種因素(包括生物和社會心理因素)的作用下才發病。雖然AD神經病理學，特別是分子生物學研究有了很大進展，為AD病理生理和病因學研究奠定了基礎，但仍處于探索階段，AD的病因尚遠未闡明。流行病學研究分析AD的危險因素，為尋找病因提供了線索，但危險因素并非病因。從目前研究來看，AD的可能因素和假說多達30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。都是同一個問題不同側面的探討，可能都是正確的，并不互相排斥。從目前研究來看，AD可能存在不同原因，下列因素與本病發病有關：
1.家族史 絕大部分的流行病學研究都提示，家族史是AD的危險因素。某些患者的家屬成員中患同樣疾病者高于一般人群，此外還發現先天愚型患病危險性增加。進一步的遺傳學研究證實，本病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過基因定位研究，發現腦內淀粉樣蛋白的病理基因位于第21對染色體?？梢姲V呆與遺傳有關是比較肯定的，但遺傳的作用到底有多大還很難肯定。由于AD的發病年齡較晚，目前還沒有基于普通人群的孿生子研究報道。少數老年單卵孿生子(MT)研究報道的同病率并不是很高。多數報道提示AD存在家族聚集現象，AD與一級親屬陽性家族史的關系也比較肯定。據現有資料，8篇病例對照研究，AD與一級親屬癡呆史關聯顯著，另一篇未發現二者關聯。對歐洲的11項病例對照研究的再分析顯示，如果至少有一位一級親屬患癡呆的話，則癡呆的患病危險增加3倍以上。對載脂蛋白E(Apo E)基因型在人群中分布頻率的研究，進一步支持遺傳因素對AD的發病作用。已經證明Apo E等位基因ε4是AD的重要危險因素。Apo E ε4基因的頻率在家族性和散發性AD中都明顯增高。Apo E ε4基因在尸解證實的AD患者中的頻率為40%左右，而在正常對照人群中約為16%，帶一個ε4等位基因患AD的危險是普通人群的2～3倍，而攜2個ε4等位基因的患病危險約為普通人群的8倍?，F在已經清楚Apo Eε4等位基因并不是AD發病的必備因素，它對AD發病的預測作用還有待前瞻性研究來證實。該作者分析可能與收集的病例都是晚發AD之故，提示家族聚集可能是早發AD的一個重要危險因素。但這種對陽性結果的解釋宜慎重，家族聚集并非真正的遺傳因素。由此可見，遺傳因素并不是AD發病的惟一因素。
2.一些軀體疾病 如甲狀腺疾病、免疫系統疾病、癲癇、偏頭痛等，曾被作為AD的危險因素研究。有甲狀腺功能減退史者，患AD的相對危險度為2.3。AD發病前有癲癇發作史較多(相對危險度為1.6)。偏頭痛或嚴重頭痛史與AD無關。不少研究發現抑郁癥史，特別是老年期抑郁癥史是AD的危險因素。最近的一項病例對照研究認為，除抑郁癥外其他功能性精神障礙如精神分裂癥和偏執性精神病也有關。比較早年中樞神經系統感染史，例如腦炎、腦膜炎、皰疹病毒感染，以及家畜接觸史，食用動物腦史等未能證明這些因素與AD有關。曾經作為AD危險因素研究的化學物質有重金屬鹽、有機溶劑、殺蟲劑、藥品等。鋁的作用一直令人關注，因為動物實驗顯示鋁鹽對學習和記憶有影響;流行病學研究提示癡呆的患病率與飲水中鋁的含量有關。Michel等根據法國一項癡呆患病率研究的初步結果報道，鋁是AD的患病危險因素，但進一步分析后又否認了此結果。Flaten等(1990)報道飲水中鋁的含量與癡呆相關。此后有多項研究未能證實鋁是AD的危險因素。對重金屬接觸史包括接觸鋁的人進行病例對照研究也沒有發現哪一種重金屬與AD有關?？赡苡捎阡X或硅等神經毒素在體內的蓄積，加速了衰老過程。但鋁雖然是一種神經毒性物質，但就已有的研究看，它還不能作為AD的患病危險因素。有報道發現吸煙非但不是AD的危險因素，相反對AD起保護作用。而有作者未發現二者關聯。煙民患AD少可能由于他們平均壽命短，未到老年即夭折之故。
3.教育水平 低教育水平與癡呆的患病率增高有關的報道越來越多。上海報道癡呆和AD的患病率文盲為6.9%，學齡大于6年為1.2%。最近意大利一篇流行病學調查也有類似發現。但一篇日本病例對照研究，未發現教育水平與癡呆和(或)癡呆亞型之間關聯。對此尚無合理解釋，有些學者認為這是因系統誤差造成的。由于多數流行病學研究都是采用二階段篩查檢查法，對篩查陽性的患者再進行診斷性檢查，這樣文盲或文化程度低的人可能在篩查階段認知測驗得分低，容易進入診斷性檢查階段并診斷為癡呆，使得患病率增高，而事實上這些人可能根本就沒有認知功能下降。認為這是由于文盲本身生物學特征所決定，而并非教育問題，而且教育與社會經濟狀況有關，進一步使這個問題復雜化了。然而，張明園等(1990)在篩查時根據篩查對象的文化程度不同，采用不同的篩查分界值，避免了這種系統誤差，結果低教育水平者癡呆的患病率仍較高。此后有數項研究證實了這一結果。低教育水平與AD的病因聯系仍不太清楚，可能的解釋是早年的教育訓練促進了皮質突觸的發育，使突觸數量增加和“腦貯備”(brain reserve)增加，因而推遲了癡呆的診斷時間。這一假說得到了一些臨床觀察的支持，例如，高教育水平的AD患者，即使在晚期仍可保留一些認知功能，他們從確定診斷到病死的病程相對較短。低教育水平與血管性癡呆及其他繼發性癡呆也有相似的關系。
4.頭部外傷 頭部外傷指伴有意識障礙的頭部外傷，腦外傷作為AD危險因素已有較多報道。12篇病例對照研究，有3篇發現顯著關聯;4篇AD既往外傷史較對照組多，但無統計學顯著性，其余5篇未發現二者有任何關聯。但最近一項嚴重腦外傷的隨訪研究報道，更加引起了人們的興趣。Robert等平均隨訪嚴重腦外傷患者25年，結果有大約1/3的患者腦組織中出現類似于AD的β淀粉樣蛋白沉積。臨床和流行病學研究提示嚴重腦外傷可能是某些AD的病因之一。就目前資料來看，頭部外傷可能是AD的一個危險因素，但還不能肯定。
5.母育齡過高或過低(大于40歲或小于20歲) 由于先天愚型(Down’s syndrome，DS)可能為AD危險因素，而DS危險隨母育齡增高而上升。有9篇病例對照研究，有的發現有關聯，有的發現有差異但無統計學顯著性，或根本未發現二者相關，有的則認為僅是某些散發型AD的危險因素。
6.其他 免疫系統的進行性衰竭、機體解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及喪偶、獨居、經濟困難、生活顛簸等社會心理因素可成為發病誘因。
(二)發病機制
1.遺傳因素 DS有AD類似病理改變，DS如活到成人發生AD幾率約為100%，已知DS致病基因位于21號染色體，乃引起對AD遺傳學研究極大興趣。但AD遺傳學研究難度大，多數研究者發現患者家庭成員患AD危險率比一般人群約高3～4倍。St.George-Hyslop等(1989)復習了AD家系研究資料，發現家庭成員患AD的危險，父母為14.4%;同胞為3.8%～13.9%。用壽命統計分析，FAD 一級親屬患AD的危險率高達50%，而對照組僅10%，這些資料支持部分發病早的FAD，是一組與年齡相關的顯性常染色體顯性遺傳;文獻有一篇僅女性患病家系，因甚罕見可排除X-連鎖遺傳，而多數散發病例可能是遺傳易感性和環境因素相互作用的結果。
雙生子研究是臨床遺傳學研究重要方法，Kallman(1956)研究了108對雙生子同病率，單卵雙生為42.8%，雙卵雙生為8%。由于某些單卵和雙卵雙生子發病年齡差距甚大，不同病雙生子以后可能同病。因此，單卵雙生和雙卵雙生同病率估計比較接近約為40%，即雙生子之一患AD，另一同胞患AD的幾率大約為40%，但該同胞發病時間可能要晚得多。
分子遺傳學技術的發展為AD的病因學研究提供了廣闊前景。與AD有關的遺傳學位點，目前已知的至少有以下4個：早發型AD基因座分別位于2l號染色體、14號染色體和1號染色體。相應的可能致病基因為APP、S182和STM-2基因。遲發型AD基因座位于19號染色體，可能致病基因為載脂蛋白E(Apo E)基因。提示AD遺傳的異質性，即不同的DNA改變引致同一臨床表現，或基因型不同而表型相同，分述如下：
(1)早發型AD：多數新資料來自少見的早發型，具有AD家族史或DS病人的研究。在與AD有關疾病基因的研究中，已取得了相當可觀的進展，已發現3個基因的突變與早發型家族性常染色體顯性遺傳的AD有關。21號染色體的APP基因突變與β淀粉樣蛋白序列相鄰。APP是位于細胞膜、高爾基復合體和囊泡上的跨膜蛋白，β淀粉樣蛋白部分位于膜內，部分位于膜外。在細胞培養和轉基因鼠中，突變的APP表達導致β淀粉樣蛋白產生增多，SAPP產生減少。β淀粉樣蛋白升高會促進老年斑的形成，并與其毒性有關。APP突變引起的神經元蛻變后果中，SAPP水平下降可能扮演重要角色，因為SAPP能促進神經元的生存和增加其可塑性，還能保護神經元不受興奮毒性物質和氧化損傷。大部分的早發型家族性AD并不是由APP突變引起。另外兩個與早發型家族性AD有關的是早老素1和早老素2基因(PS1、PS2)。PS-1位于14號染色體，PS-2位于1號染色體。PS-1和PS-2表達也是跨膜蛋白，它們位于大腦神經元的內質網上。表達早老素的細胞培養和轉基因鼠研究發現，早老素突變能增加β淀粉樣蛋白的產生量，并增加神經元對代謝和氧化傷害的敏感性。早老素基因突變引起病理活動可能包括擾亂內質網的Ca2 調節。
①早發型AD 21號染色體基因座與APP基因：St.George-Hyslop等(1987)對8代中分別有48例和54例，6代中有20例和23例的4個常染色體顯性遺傳高發FAD家系，用2l號染色體DNA探針進行連鎖分析。發現早發型AD基因座位于21號染色體21q11.2-21q22.2區。Schellenberg(1991)對21號染色體長臂各區測定，優勢對數值(lod score，log of the odd of linkage)僅在一些早發型AD，而D21S13，D21S16和D21S110呈小的正值，其余均呈現負值。提示早發型AD的部分亞群與2l號染色體連鎖，而一部分定位尚不完全清楚。
SP的βA4由39～43個氨基酸組成，由APP基因編碼，連鎖分析該基因也定位于21q11.2-21q22.2區，提示APP基因可能與AD發病有關。APP基因含18個外顯子，在轉錄過程中，因7、8和15外顯子選擇性剪接，產生相應編碼為770、751和695個氨基酸的轉錄子APP770、APP751和APP695。編碼β淀粉樣蛋白的是APP基因的16和17外顯子。
突變系指基因序列上的突變，結構的改變導致功能的異常，影響其表達的蛋白質的質和量。突變有的是基因部分缺失或全部缺失，有的則是由于外源DNA序列插入，插入發生在外顯子上，遺傳密碼發生改變，結果引起蛋白序列較大變動。最早發現的APP基因突變發生在17外顯子的第693密碼子，相應于β淀粉樣蛋白第22個氨基酸，由谷氨酸變為谷氨酰胺。以后又在第2個早發型AD家系發現717號密碼子由纈氨酸變為甘氨酸的突變。
上述APP基因突變均位于βA4區或鄰近區域，提示該基因突變可能與βA4形成和AD發病有關。然而21號染色體APP基因突變，僅見于2%～3%少數FAD病人，多數FAD和晚發AD未見此種突變。
②14號染色體基因座與AD3、S182基因：自從1991年發現某些早發型AD家系APP基因突變后，科學家一直致力尋找AD其他相關基因。用短串聯重復多態性標記連鎖分析，發現某些早發型AD的另一致病基因座位于14號染色體長臂中間14q24.3區。9個家系得到的連鎖優勢對數值Z=9.01(Z>3有連鎖性)。迄今已在11個家系發現早發型AD與14號染色體連鎖。有關基因(AD3和S182，不同的研究者對同一基因可能使用不同名稱)已被克隆，是一種常染色體顯性基因，其突變可能是70%～80%早發型AD的病因。
③1號染色體基因座與STM2或E5-1基因：最近對4個VG(Valga German)家系AD患者進行了1號染色體STM2基因全部編碼區的序列分析，結果在141號密碼子發現突變，核苷酸由A→T(AAC→ATC)即N141 I突變。這個基因稱為STM2或E5-1基因。STM2/E5-1和位于第14號染色體上的S182基因都編碼跨膜蛋白，都是常染色體顯性遺傳。在分子結構，突變發生位點上都有很高的同源性，可能屬于一個基因家族，因而將14號染色體AD基因稱為早老素-1(Presenilin-2，PS-2)基因S182。70%～80%早發型AD由該基因突變引起。1號染色體上AD基因稱為早老素2(Presenilin-2，PS-2)基因，STM2/E5-1與早發型AD的一個小亞組VG有關。早老素的發現是AD研究領域近年來重大突破，已成為AD研究的熱點。
(2)晚發型AD：19號染色體基因座和載脂蛋白(Apo E)基因，在更常見的散發性晚發型AD中，Apo E基因(Apo Eε4)是當前分子生物學和分子遺傳學研究的熱點。已知Apo E是一種血脂運轉有關的血漿蛋白，是高血脂和動脈硬化危險因子。腦中Apo E參與脂代謝，在外周神經和中樞神經損傷的再生中可能起部分作用。
在晚發型AD的遺傳研究中，發現Apo E基因是晚發型AD的重要危險基因。Apo E基因定位于19號染色體的19q13.2位點，編碼的Apo E是一種與脂質轉運有關的蛋白質，相對分子質量為34×103，由299個氨基酸組成，富含精氨酸，是低密度脂蛋白顆粒的組成成分之一。在大腦中，Apo E是由星形細胞產生，在腦組織局部脂質的轉運中起重要作用，特別是與神經元損傷和變性后，髓鞘磷脂的代謝和修復密切相關。Apo E有3種常見亞型，即E2、E3和E4，分別由3種復等位基因ε2、ε3和ε4編碼。Apo E 3種蛋白亞型的差別僅在112和158兩個位置的氨基酸不同。這種差異是由于Apo E基因在這兩個密碼子位置的單堿多態性所致。雖然不同人群中，Apo E各等位基因的分布頻率有差異，但ε3最常見，其次是ε4，ε2較少見。正常白人中Apo E等位基因的頻率分布為：ε2，8%;ε3，78%;ε4，149%。據報道，正常漢族人群中的分布為：ε2，4%;ε3，83%;ε4，13%。大量研究證實，Apo Eε4等位基因的頻率，在家族性和散發性AD中顯著升高。家族性AD時Apo Eε4等位基因的頻率最高，約為50%，經尸解確診AD患者的Apo Eε4也比較高，散發性AD的頻率為24%～40%。進一步的研究表明，Apo Eε4等位基因與晚發型AD明顯關聯。攜帶Apo Eε4等位基因使用AD的風險增加，而且使發病年齡提前。有趣的是Apo Eε2等位基因似乎具有保護作用，攜帶此基因可減少患病風險，使發病年齡延遲。Apo E等位基因型為ε4/ε4的患病風險最高，可增加4～8倍，ε2/ε3型個體的患病風險小于ε3/ε3個體，ε2/ε4與ε3/ε3型個體的患病風險無明顯差異。ε4等位基因只是一個危險因素，攜帶ε4等位基因并不意味著必定導致AD，有許多AD患者沒有ε4等位基因，另外，有不少ε4/ε4基因型的個體即使達高齡也沒有癡呆的證據。因此，可能有多種基因或其他因素促使AD發病。各國人群Apo Eε4等位基因頻率分布見表3和表4。
最近發現，α-1抗糜蛋白酶(ACT)基因能影響與Apo E基因有關的患病風險。Apo E基因型為ε4/ε4，同時ACT基因型為A/A個體的患病風險顯著增加。先前也曾發現Apo E基因型可影響具APP突變的AD患者發病年齡，攜ε4/ε4基因型的發病年齡顯著提前。Apo E是如何影響AD發病的機制還不能肯定。在實驗室，Apo E與tau蛋白和β淀粉樣蛋白都能結合。曾經假設Apo E與β淀粉樣蛋白結合后能促進老年斑的形成，并影響β淀粉樣蛋白的代謝，而Apo EⅡ可防止tau蛋白的過度磷酸化，以避免NFT的形成。到目前為止，已發現多個基因與AD的發病有關。AD病因的這種遺傳異質性表明，AD可能并非一種疾病，或許是多種疾病的集合。與晚發型AD患病有關的所謂危險基因還有許多，例如，ACT基因、血管緊張素轉換酶基因(ACE)、α2-巨球蛋白基因(a2M)、5-HT轉運體基因、線粒體基因等，這些基因的作用尚未闡明。
tau蛋白基因突變可引起家族性額顳葉型癡呆，但到目前為止，還沒有發現AD有tau蛋白基因突變。Creutzfeldt-Jacob disease(CJD)或稱人海綿樣腦病，是一種罕見的癡呆。CJD的年發病率約為百萬分之一，可分為遺傳性和獲得性兩型，遺傳性CJD占5%～10%。70%的遺傳性CJD是由PRNP基因的100 K點突變所致。
以上顯示尼日利亞Apo Eε4頻率最高，其次為蘇丹，我國人群(北京)ε4頻率最低。
大約近2/3的AD病人至少有1個Apo Eε4等位基因，遺傳上有2個Apo Eε4等位基因的病人，發生AD的可能性是遺傳有2個Apo Eε3或Apo Eε2等位基因的8倍。估計全球1/4的人群為雜合子Apo Eε4等位基因。另2%～3%人群為純合子，純合子人群發生AD的危險高達90%。Apo Fε4基因不僅有助預測誰可能得AD，而且還存在劑量效應，表現為對發病年齡的影響。Corder等(1994)報道一組遲發型AD家系，每增加1個ε4基因拷貝。AD發病年齡提前7～9年。無ε4基因者平均發病年齡為84.3歲，1個E4基因者為75.5歲，2個者發病年齡68.4歲。
有人對患多種內科病的1000名高齡老人(平均年齡85歲)進行Apo Eε基因檢測，發現Apo Eε4基因頻率與MMSE認知測驗分值下降顯著相關。認知測驗減分的相對危險性明顯受Apo Eε4基因劑量影響。雖Apo E是高脂血癥和動脈硬化的危險因素，但Apo Eε4基因劑量并不增加腦血管病相對危險度，然而有Apo Eε4等位基因者腦血管病并發癡呆的危險性上升。該作者還觀察了Aoo Eε基因對某些病人認知功能減退的影響，發現有Apo Eε4等位基因者，在6個月隨訪中，MMSE分值比無Apo Eε4者低得多。然而，某些含Apo Eε4基因的百歲老人并無癡呆，而且約40% AD病人并沒有ε4等位基因。另外對含Apo Eε4基因者長達20年監測未出現AD，因此就目前資料來看，Apo Eε4基因可能只是AD的危險因素而并非AD的病因。像冠心病和腫瘤等多基因疾病一樣，環境因素在基因激活或突變中可能起扳機作用?？傊?，現有資料表明早發型AD基因座分別位于21、14和1號染色體，相應的基因為APP(與βA4形成有關)、S182(早老素-1，70%～80%早發型AD由該基因突變引起)和STM2/E5-1(早老素-2與VG早發型AD有關)。遲發型AD基因座位于19號染色體，相應的基因為Apo E。綜上可見AD具有遺傳異質性，表明AD不可能是單基因遺傳，而可能是遺傳與環境因素相互作用，是一個多基因障礙。遺傳傳遞不可能解釋普通人群中多數AD病例。
2.細胞骨架和突觸 老年期癡呆的神經元細胞和神經膠質細胞都有結構改變。這些改變包括神經細胞死亡、樹突收縮和膨脹、突觸減少和神經膠質細胞反應?？刂萍毎L和活動的細胞信號通路也會發生變化。細胞骨架包含許多不同大小的聚合體和蛋白質成分。聚合體分為微絲(直徑6nm)，由肌動蛋白構成;中絲(直徑10～15nm)，由一種或多種特殊的中絲蛋白構成，不同細胞中各不相同(如神經元中的神經絲蛋白和星形膠質細胞中的膠質纖維酸蛋白);微管(直徑25nm)，由微管蛋白構成。除形成細胞骨架的絲蛋白外，細胞還有一些與細胞骨架結合的蛋白，這些蛋白能調節神經絲蛋白的聚合和解聚合反應。神經元表達幾個與微管結合的蛋白質(MAP)，它們分布在復雜的細胞結構中不同部位，例如，MAP-2存在于樹突中而軸突中沒有，tau蛋白存在于軸突中而樹突中沒有。
正常老化過程中，細胞骨架中的蛋白質含量沒有很大的變化(如微管、肌動蛋白和神經絲蛋白)，但細胞骨架排列和細胞骨架蛋白翻譯后的修飾有所變化，例如，有些腦區tau蛋白的磷酸化水平增高，特別是與學習和記憶有關的區域(如海馬和前腦基底)。另外，有些神經元中由鈣調節的細胞骨架蛋白如MAP-2和血影蛋白(spectrin)的水解增多，神經膠質的纖維酸性蛋白增加。對嚙齒類動物和人類的不同突觸進行多種類型的分析發現，在老化過程中某些腦區的突觸數量會減少，但突觸體積增大可以彌補這種減少，突觸可有“重建”。
AD的重要神經病理變化NFT是皮質和邊緣系統神經元內的不溶性蛋白質沉積。在電子顯微鏡下，構成纏結的蛋白質為雙股螺旋絲(PHF)。PHF橫向聯結緊密、高度不溶。雙股螺旋絲的主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。tau蛋白的相對分子質量為5萬～6萬，是一種微管結合蛋白。編碼該蛋白的基因位于17號染色體的長臂。tau蛋白對維持神經元軸突中微管的穩定起重要作用，而微管與神經原中的物質轉運有關。tau蛋白的氨基酸序列的重要特征是C末端3個或4個重復序列，這些系列組成微管結合位點。tau蛋白過度磷酸化后，其與微管的結合功能受到影響，參與形成NFT、神經元網線(neuronal thread)和老年斑?，F在還不清楚tau蛋白是如何磷酸化及如何橫向緊密結合以致高度不溶的。蛋白激酶C和谷氨酸能神經元的活性異?？赡芘ctau蛋白的過度磷酸化有關。
NFT是tau蛋白在退化的神經元胞質中形成的細絲狀累積。有纏結的神經元微管數量減少，細胞中常有微管結合蛋白如MAP-2和tau蛋白的構型改變。在NFT中tau蛋白被過度磷酸化，可能是由于磷酸化酶活性改變引起去磷酸化減少或脂質的直接氧化和過氧化產物如4-hydroxynonenal的共價鍵修飾所致。
突觸減少是AD的特征之一。突觸減少是否發生在細胞死亡前尚無定論，但肯定與神經元退化和死亡有關。越來越多的證據表明，突觸內的興奮性中毒會導致突觸退化，這可能會觸發神經元細胞的死亡進程。在脊髓樹突突觸后膜谷氨酸受體聚積明顯增加，表明在正常的生理性突觸傳遞中有大量的Ca2 內流。與衰老相關的生化改變(如神經元能量不足和氧化水平增高)和與疾病有關的生化改變(如AD的淀粉樣蛋白)會使突觸容易受興奮性中毒損害。
3.中樞神經遞質 為探索AD的發病機制，對AD病人中樞神經遞質進行了深入研究。Ach(乙酰膽堿)在腦和脊髓的某些神經元中起神經遞質的作用?；浊澳X神經元的膽堿能神經通路與廣泛的皮質區域和海馬聯結，這些膽堿能神經元與學習和記憶密切相關。20世紀90年代以來，AD腦中神經遞質的濃度、受體數量和神經遞質合成酶成為AD研究的重點。已明確有很多重要神經遞質或調質廣泛脫失，特別是在大腦皮質和海馬聯合區。一般認為，AD的核心癥狀記憶喪失是由于乙酰膽堿缺失引起，此即AD膽堿功能低下假說。根據為：①AD病人存在廣泛nbM膽堿能神經元變性和脫失;②數百例確診AD病人中，腦中乙酰膽堿及其合成酶膽堿乙酰轉移酶(ChAT)水平低下，在一些腦區ChAT可減少到正常水平的30%。ChAT位于膽堿能神經元內，被視為膽堿能神經元的標志，ChAT活性減少，表明膽堿能神經元脫失，雖ChAT活性隨增齡而遞減，但AD減少最顯著。有報道ChAT減少和膽堿能神經元脫失高度相關，也與AD病人生前認知功能和大腦病理改變程度相關，其他遞質雖也減少，但未發現相關性;③東莨菪堿和阿托品都是毒蕈堿膽堿能受體拮抗劑，可引起正常青年人記憶和認知功能減退，與AD病人記憶減退相似;④膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿或毒蕈堿受體激動劑檳榔堿(arecoline)能逆轉東莨菪堿引起的記憶減退;⑤用興奮性神經毒素損傷嚙齒動物nbM，可引起動物膽堿能功能低下狀態，表現為學習和記憶障礙。目前用藥物促進神經傳遞以補償遞質功能不足使帕金森病的治療有了很大的進展。因此，人們希望發現AD的神經遞質缺陷，以便尋找有效的治療方法。
最早發現的是AD膽堿能神經元系統有特異性的神經遞質缺陷。皮質和海馬的膽堿乙?；D移酶(ChAT)減少。ChAT含于前腦底部神經核團的膽堿能神經元突觸前襻中。前腦底部神經核團主要由Meynert基底神經核、中隔核組成。這些神經核損害使ChAT減少，以致在皮質和海馬合成Ach減少。Ach與近記憶密切相關，而記憶障礙是AD的主要臨床表現。有趣的是AD只有投射性膽堿能神經元受損，基底核和脊髓的膽堿能神經元不受影響。人腦皮質中的膽堿能受體主要是M1受體，約占80%。AD的M1受體數基本正常，少數研究發現AD的M2受體減少，而且與膽堿能神經元受損程度相關。M1受體數正常提示AD的膽堿能遞質缺陷可能通過代償機制而調整其功能。有人認為受體數的研究結果可能并不可靠，因為即使受體正常，如果細胞內的第二信使不能激活G蛋白，信息就無法傳至細胞內，也就不能有效地激活神經元。
AD患者的膽堿能遞質系統損害非常明顯，膽堿的運輸、Ach合成和釋放減少，膽堿能M受體與GTP效應蛋白的結合減少，尤其明顯的是M受體激動劑激活皮質神經元細胞膜內的GrP結合蛋白能力下降。神經元中膜脂質過氧化水平增高可導致膽堿能信號受損，因為把培養的皮質神經元暴露于β淀粉樣蛋白、Fe2 和脂質過氧化產物4-hydroxynonenal時，會使膽堿能M受體與GTP結合蛋白Gqll的結合能力受損。
氧化壓力會導致多巴胺功能不良，氧自由基在帕金森病的發病中起主要作用，但氧化壓力在多巴胺信號改變中所起的作用還不清楚。多巴胺受體與GTP效應蛋白的結合存在與年齡相關的損害。大部分AD患者的黑質紋狀體系統無明顯的多巴胺能神經元脫失。少數研究發現AD患者的腦脊液中多巴胺的代謝產物降低。
去甲腎上腺素和5-HT是腦中主要的單胺能神經遞質。去甲腎上腺素神經元主要位于藍斑，5-HT神經元位于中縫核。這兩種神經元都廣泛地投射到腦皮質區域。去甲腎上腺素的受體有幾種亞型，每一種都能與GTP結合蛋白結合。5-HT受體也有幾種亞型，其中有些與GTP結合，有些構成配體性離子通道。AD患者腦中去甲腎上腺素總量和再攝取量都有減少，合成去甲腎上腺素的TH減少，腦干的藍斑中神經元有脫失。有趣的是藍斑神經元的脫失僅限于投射至前腦的神經元，而投射至小腦和脊髓的神經元正常，也沒有AD的病理改變。藍斑神經元受損的程度及去甲腎上腺素減少的程度與認知功能減退的程度無關，但與AD的情感癥狀有關。AD患者縫際核中的神經元有脫失，皮質和腦脊液中5-HT及其代謝的產物濃度有降低。5-HT的改變可能與AD的非認知性精神癥狀，如抑郁、攻擊行為等有關。
人腦中谷氨酸是主要的興奮性神經遞質。谷氨酸激活親離子受體，引起Ca2 和Na 內流。親離子的谷氨酸受體過度激活在卒中、AD、帕金森病和亨廷頓病發病機制中起重要作用。隨著年齡增大，谷氨酸親離子受體的水平下降，可能是由于有關的神經元發生退化而引起。谷氨酸能神經傳遞在神經元死亡、與年齡相關和與疾病相關的腦功能缺損中所起的作用還不大清楚。人腦中主要的抑制性神經遞質是γ氨基丁酸(GABA)。在AD等神經退化性疾病中，谷氨酸脫羧酶水平下降，GABA結合位點減少。GABA系統在各種癡呆中作用機制目前還知之甚少。
4.血管病變 與其他器官一樣，腦部的血管很容易出現動脈粥樣硬化，使血管很容易出現閉塞和破裂，導致卒中。這是血管性癡呆(VD)的最主要的發病機制。腦血管病的最常見后果是神經細胞缺失和認知功能損害。腦灌注下降在認知功能衰退中扮演了重要角色。老年期癡呆的主要原因中，VD居第2位。隨著年齡增大，腦血流下降，同時氧和葡萄糖的代謝率下降。腦老化的微血管結構性改變包括管壁基膜和內膜的卷曲增厚等。血管變化的生化因素可能包括氧化后的低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)對內皮細胞的損害和炎癥反應。內皮細胞的受損使其功能如葡萄糖的轉運受影響，炎癥反應使巨噬細胞容易通過血腦屏障。當年齡增大時血腦屏障的功能有削弱，包括毛細血管壁變薄和內皮細胞中線粒體數量減少，內皮細胞重要的轉運功能受到損害。AD患者大腦的這種損害更為嚴重。血管破壞，特別是腦微血管的破壞增多，會導致了神經元損害和認知功能損害。載脂蛋白E(Apo E)的多態性與AD和動脈硬化的危險性增高都有聯系，攜ε4等位基因者患這兩種疾病的危險性都增高，而攜有ε2等位基因的則危險性下降。這種聯系表明，血管病變改變在AD的神經退化過程中起重要作用。
5.淀粉樣蛋白 AD的病理特征老年斑為神經元炎癥后的球形纏結，其中包含退化的軸突和樹突，伴有星形細胞和小膠質增生。此外，還含有多種蛋白酶。老年斑的中心是β淀粉樣蛋白，它是β淀粉樣前體蛋白(APP)的一個片段，含39～43個氨基酸。在許多腦區可見不成熟的老年斑，不成熟的老年斑只有β淀粉樣蛋白，而沒有神經炎性反應。APP是一種跨膜蛋白，尾部位于細胞內，其余大部分位于細胞外。正常的APP代謝是在靠近細胞膜處的α位點被α分泌酶(α-secrtetase)切斷，酶切位點正好在β淀粉樣蛋白片段的中央，故正常的代謝途徑不產生β淀粉樣蛋白，只產生一條比較長的APP片段，稱為可溶性APP(sAPP)，此物質具有細胞營養作用。另外還有2個酶切位點，即β分泌酶(β-secretase)和γ分泌酶(γ-secretase)位點。β位點位于a位點的外側，γ位點位于α位點內側的細胞膜中。這兩個位點酶切后形成39～43個氨基酸的β淀粉樣蛋白。然而，現在還不能以上述機制解釋全部AD病例，APP代謝為何會轉為產生β淀粉樣蛋白的可能機制有3個：①某些家族性AD由于APP基因突變致使APP蛋白結構改變;②APP基因正常時，可能與多種因素有關，例如含β淀粉樣蛋白的APP片段可見于溶酶中，故淀粉樣蛋白可能經溶酶體中的肽酶和蛋白酶的剪切而分泌出來;③多種損傷的結果，多種實驗性損傷如前腦底部去皮質神經元支配的損傷可使老鼠的APP合成增加。人類嚴重腦外傷可見彌漫性老年斑。神經元內氧化壓力增加或能量代謝削弱會使APP水解過程改變，促進β淀粉樣蛋白和纖維形成。AD患者腦中β淀粉樣蛋白的積聚與神經元細胞的衰亡和認知功能損害的嚴重程度大致平行。
β淀粉樣蛋白沉積對神經元有毒性作用，通過自由基、刺激細胞死亡程序或刺激膠質細胞產生腫瘤壞死因子等毒性物質而使神經元死亡。細胞培養表明β淀粉樣蛋白具有神經毒性，能使神經元易于受代謝、興奮性物質和氧化劑破壞。β淀粉樣蛋白形成纖維的傾向性與其神經毒性作用有關。防止纖維形成的物質，如剛果紅色染料能阻斷β淀粉樣蛋白的毒性作用。β淀粉樣蛋白引起的神經元損害包括胞膜中的脂質發生過氧化，結果產生一種有毒的乙醛叫4-hydroxynonenal。4-hydroxynonenal能對某些膜蛋白進行共價修飾，而這些蛋白與保持胞膜及其能量代謝如Na -K 泵、Ca2 -ATP酶、葡萄糖轉運體和谷氨酸轉運體的動態平衡有關。神經元中β淀粉樣蛋白引起的氧化壓力不僅會導致細胞內Ca2 濃度增高、線粒體功能障礙和細胞凋亡(一種細胞死亡的形式，特征是細胞皺縮，細胞核濃縮，DNA片段形成)，還會導致細胞骨架發生變化。這些變化與NFT中所見到的類似?？寡趸瘎┤缇S生素E和谷胱甘肽能防止細胞凋亡和NFT。某些神經營養因子(腦內產生的細胞信號蛋白)通過誘導抗氧化酶基因的表達來保護細胞不受β淀粉樣蛋白的損害。除了參與神經退化過程，β淀粉樣蛋白還會損害神經遞質的信號通路。β淀粉樣蛋白不僅會損害乙酰膽堿M型受體與三磷酸鳥嘌呤效應蛋白的結合，還會抑制乙酰膽堿的產生。β淀粉樣蛋白可損害腦血管，并且造成腦實質中營養運輸不足。AD患者的腦血管中有大量的β淀粉樣蛋白沉積。β淀粉樣蛋白還會損害內皮細胞的葡萄糖運輸，使這些細胞的屏障作用下降。β淀粉樣蛋白在內皮細胞中誘導氧化壓力，造成細胞退化和死亡，同時也會促進腦內的炎癥過程。
由于轉基因技術的發展，目前能用轉基因技術研究基因產物過量表達或基因突變的作用?，F在已能通過動物模型展示某些類型AD的病理變化。通過轉基因技術將家族性AD的APP變異基因植入老鼠，其人腦能產生β淀粉樣蛋白沉積、神經炎性老年斑、突觸減少、星形細胞和小膠質增生、神經元退化及神經元程序性壞死。
有學者用β淀粉樣蛋白的抗體作ELISA檢測，從AD患者的腦脊液中測出多種異型肽片段，包括27～43個氨基酸殘基的片段，都以天冬氨酸為起始端。Nakamura等發現早發型AD(平均59歲)患者腦脊液中β淀粉樣蛋白水平顯著增高，而晚發型AD與正常對照組無顯著差異，認為β淀粉樣蛋白與早發型AD相關。Motter等以β淀粉樣蛋白42為同定指標，檢測37例AD的腦脊液，結果β淀粉樣蛋白42含量顯著低于對照組及其他神經系統疾病患者，但tau蛋白顯著增高，淀粉樣蛋白總量無顯著差異。
有關β淀粉樣蛋白的研究，近年來最突出的進展有兩個，其一是已分離出β和γ分泌酶，為開發有可能抑制該酶和老年斑形成的藥物提供了化學基礎。這兩種分泌酶的抑制劑正在開發研究中，今后有可能用β和γ分泌酶抑制劑來阻止老年斑的形成。其二是用來對抗老年斑的β淀粉樣蛋白“疫苗”已在動物實驗獲得成功，用β淀粉樣蛋白“疫苗”接種APP轉基因老鼠，可防止或減少老年斑的形成。目前，β淀粉樣蛋白“疫苗”已進入臨床實驗階段。非常遺憾的是接種β淀粉樣蛋白“疫苗”的志愿者中有少數出現了“腦炎樣反應”，實驗不得不暫時停止，以便分析原因?？梢韵嘈?，如果這兩種新療法獲得成功，將使AD的預防和治療效果大為改觀。
6.脂質、核酸和自由基 某些癡呆患者特別是AD患者腦中不溶性蛋白質積聚增多，細胞骨架tau蛋白和β淀粉樣蛋白是與此關系最為密切的兩種物質。神經元細胞中脂質含量比較高，尤其是在有髓膠質細胞如少突膠質細胞中，所以大致有一半的腦凈重量是由脂質構成。AD患者腦中的髓殼脂質減少，包括腦苷磷脂、磷酰膽堿、磷酸乙醇胺和鞘磷脂逐漸減少，而細胞內破壞性脂質增加。破壞性細胞膜脂質的積累表現為神經元中脂褐素顆粒增多。
AD患者腦中DNA和RNA的含量減少。雖然在Meynert基底神經核、大腦皮質的幾個區域和有些腦神經核內的RNA水平下降，但在海馬下腳區RNA水平升高。蛋白質的氧化水平通常用蛋白質碳?；鶃頊y量。腦組織研究發現AD和帕金森病患者的易感腦區，特別是退化的神經元中蛋白質氧化水平升高，碳?；@著升高。蛋白質糖殘基增多稱為糖化，蛋白質糖化會增加細胞的氧化壓力。老年斑和NFT的主要成分中的β淀粉樣蛋白和tau蛋白就是兩種過度糖化的蛋白質。
在神經退化性疾病中，線粒體DNA會出現進展性和廣泛性的氧化。HD患者的紋狀體和AD患者的海馬和易感皮質區DNA的損害已得到證明，特別是8-羥基鳥嘌呤的水平升高。這種DNA損害可能是由帶有羥氫氧自由基和過硝酸鹽根的幾個反應性氧分子造成。線粒體DNA損害的原因是大部分自由基在線粒體產生。細胞培養試驗發現，線粒體DNA受損會導致線粒體中電子傳輸失敗并減少ATP的生成，還會導致線粒體的鈣屏蔽功能受損，增加神經元對興奮性毒性物質和代謝性傷害的敏感性。
自由基是指原子核外層軌道帶有不對稱電子的分子。在生物體內，各種攜氧分子是自由基的主要品種。細胞中氧自由基主要來源于線粒體，這是因為線粒體內的電子傳遞過程中可產生超氧陰離子自由基(O2-)。超氧化歧化酶(MnSODt和Cu-Zn-SOD)把O2-轉化為過氧化氫(H2O)，H20然后在Fe2 和Cu2 的催化下，通過Fenton反應轉變為O2-H。過氧化亞硝酸鹽(peroxynitrite，0N00---)來自氧化亞氮(NO2-)和O2-的互相作用。刺激NO生成的主要因素是Ca2 水平增高，它與鈣調蛋白結合并激活NO合酶。雖然O2-H和ONOO---能對蛋白質和DNA造成直接損害，但它們破壞細胞的主要形式是攻擊細胞膜上的脂肪酸，并發動脂質過氧化過程。
來源于線粒體的氧自由基在細胞的逐漸氧化損害起主要作用。腦供能和代謝損害可導致氧自由基的產生增多。限制熱量攝入似乎可以減少線粒體氧自由基的產生。用限制熱量的飲食飼養大鼠(熱量減少30%～40%)，發現許多非神經性組織中細胞氧化壓力降低(如蛋白質、脂質和DNA的氧化減少)。最近的研究發現，用限制熱量飲食飼養的嚙齒類動物腦中，氧化壓力也減少。在有神經退化性疾病，除了氧自由基的損害，一些引起氧化壓力的因素也起重要作用，例如，AD患者β淀粉樣蛋白的不斷產生和積聚是造成神經元氧化壓力增高的關鍵因素。細胞培養證實，β淀粉樣蛋白可引起神經元膜脂質過氧化，這些氧化壓力會破壞神經元，導致神經元死亡。
7.線粒體與能量代謝 癡呆的神經元異常代謝增多，在神經退化性疾病所致癡呆中更為嚴重。在AD患者腦細胞中，幾種能量代謝過程中酶的活性嚴重減少。其中與線粒體氧化代謝有關的3種酶是丙酮酸脫氫酶復合物、α-酮酸脫氫酶復合物和細胞色素C氧化物。這些酶的活性嚴重不足可能是由于編碼這些酶的DNA受到了氧化性損害。另一導致神經元能量代謝下降的因素是神經元細胞膜上轉運葡萄糖的蛋白質功能受損。對AD患者死后腦組織的研究表明葡萄糖轉運體數量減少，對海馬神經元和突觸體的研究發現與AD病理過程有關的損害(β淀粉樣蛋白和氧自由基)會削弱葡萄糖的轉運。葡萄糖運輸減弱和線粒體功能不良導致ATP損耗，致使神經元易受興奮性毒性物質損害。
線粒體功能障礙與多種神經退化性疾病有關。在帕金森病中有明顯的線粒體酶功能不良，包括復合物Ⅰ和α酮酸脫氫酶復合物活性下降。把培養中的細胞暴露于與帕金森病發病有關的傷害因素，如N-甲基4-苯基四氫吡啶(MPTP)和鐵時會引起線粒體功能障礙。AD的易損腦區中細胞色素C氧化酶和α-酮酸脫氧酶的活動水平顯著減少。有趣的是在AD患者中，也能見到非神經元細胞如血小板和纖維原細胞有線粒體損害。近年來的研究發現，某些AD病例的線粒體DNA有遺傳性改變，這些改變是母體遺傳，因為在受精過程中，沒有線粒體從精子傳遞給卵子。把AD患者血小板中的線粒體引入培養中的神經瘤細胞時，氧化壓力增高，這表明線粒體在改變AD腦神經元氧化壓力方面起重要作用。把培養中的海馬神經元或皮質突觸體暴露于與AD發病有關的損害因素時(如β淀粉樣蛋白和4-hydroxynoncnal)，會導致線粒體功能障礙。
8.神經元離子內穩態 神經元的興奮性是與許多其他類型細胞不同的特征，興奮性由復雜的神經遞質傳遞和離子通道構成。神經元有電壓依賴性的鈉通道，還有多種類型的鈣和鉀通道，在不同的神經元和不同的細胞間隔之間有不盡相同離子通道。例如，胞體上為L型Ca2 通道，樹突上為N型Ca2 通道，突觸前膜為T型Ca2 通道。據研究，細胞內鈣離子保持在10-8mol范圍，短期內細胞內鈣離子濃度較大改變(如缺血)或長時間小的改變(如老年癡呆)，慢性鈣離子超載，都可以引起AD神經細胞變性和死亡。另外，神經元還有膜離子“泵”，它在神經元受刺激后恢復離子平衡的過程中起重要作用。實驗研究發現，癡呆的神經元有許多電生理參數的改變，例如，引起動作電位的閾電位水平增高，海馬神經元中后超級化電位增高，海馬中突觸傳遞的受損等。這些改變與相應的神經環路的功能降低有關，例如，聽神經功能下降導致聽覺受損，海馬環路功能下降導致認知功能受損。
在神經系統中，Ca2 在調節神經元的存活和可塑性方面起根本性作用，Ca2 不僅調節神經遞質和神經營養因子對神經生長、突觸生成的作用，它還調節神經系統細胞的生存。在成熟的神經系統，前突觸Ca2 內流刺激神經遞質釋放，后突觸Ca2 的內流與學習和記憶過程密切相關。老年人的血漿Ca2 、ATP酶活性下降和Ca2 結合蛋白水平降低，相反，AD患者的神經元中，鈣依賴蛋白酶的活性增高。在衰老和神經退化性疾病中，削弱神經元中Ca2 動態平衡的因素可能有氧化壓力和代謝損害。的確，動物試驗和細胞培養研究發現，氧化(如Fe2 、β淀粉樣蛋白)和代謝損害(如葡萄糖缺乏、線粒體毒素)可破壞神經元Ca2 的動態平衡。
9.神經內分泌 神經內分泌的變化對腦老化和神經退化性疾病有重要作用，類固醇激素、糖皮質激素和雌激素的分泌變化尤為重要。AD患者的下丘腦-垂體-腎上腺素軸的調節會發生改變，使血漿糖皮質激素水平增高。生理或心理應激會造成糖皮質激素水平增高，導致海馬神經元對缺血和興奮性傷害更為敏感，甚至會引起神經元的死亡。這些發現表明糖皮質激素對急性神經疾病(如卒中)和慢性退化性疾病(如AD)有負性的作用。雌激素對腦老化有保護作用。流行病學研究發現，絕經后婦女接受雌激素替代治療可顯著降低患AD的危險性。另外服用雌激素的婦女認知功能也更好。動物和細胞培養研究表明，17β-雌二醇能保護神經元免受缺血、缺氧或與AD有關因素的破壞。
10.神經營養因子 神經科學研究發現中樞存在神經營養因子。它是天然存在的物質，神經系統細胞會產生一些蛋白質，它們能促進細胞存活和生長，并能保護神經元避免傷害和死亡，這些蛋白質就是神經營養因子。神經營養因子主要有神經生長因子(NGF)、纖維原細胞生長因子(bFGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)和類胰島素生長因子(IGF)。神經營養因子在細胞培養中能保護神經元，在活體中能對抗與神經退化性疾病有關的一些損害。據報道AD病人含量減少，從而導致神經細胞死亡和功能障礙。例如，在細胞培養中bFGF能保護海馬和皮質神經元不受代謝、氧化和興奮性因素的損害。在動物卒中模型中，bFGF能減少腦壞死。BDNF能保護多巴胺神經元不受MPTP(PD動物模型)的毒性傷害，bFGF和sAPP能保護海馬神經元不受β淀粉樣蛋白的毒性傷害(AD動物模型)。神經營養因子的作用有兩種機制，即增加細胞對氧化壓力的耐受性和穩定細胞Ca2 的動態平衡。神經營養因子的這些作用似乎是通過誘導抗氧化酶如超氧化歧化酶和谷胱甘肽過氧化酶和鈣調蛋白表達的結果。
神經營養因子一個有趣的特性是它們表達隨著神經環路活動的增加而增加。細胞培養和活體研究表明，這種活動依賴性的神經營養因子在促進神經元存活和神經元突的生成中起重要作用。在富于挑戰的環境中喂養的老鼠，其海馬和某些腦皮質區神經元的樹突和突觸數量增多。流行病學資料提示，積極腦力活動的人患AD的危險性下降，這表明大腦存在“用而不廢”的情況。經常的腦力活動可促進神經營養因子的合成，進而促進神經元的生長和可塑性。
11.其他
(1)微量元素：早期研究發現鋁及硅在NFT和SP含量較正常老人高，長期以來一些科學家致力于鋁對本病的可能作用，流行病學研究有報道水中含大量鋁的地區其居民患本病的危險性增高。一般認為高濃度鋁及硅在腦中堆積是細胞死亡的結果而不是原因。最近Garruto等(1994)提出腎透析病人發生癡呆的危險性高，腦鋁水平及老年斑都較多。雖無明顯NFTs，但確有tau蛋白加工異常和見于AD病人的磷酸化tau蛋白沉著。體外研究也表明鋁可能促進tau蛋白磷酸化，導致淀粉樣蛋白生成，看來鋁在AD發病中的作用尚存有爭議。
(2)慢病毒感染：已知與AD類似的一種腦病克-亞綜合征(Creutzfeldt-Jacob病)是由慢病毒引起的，有人推測AD也可能如此。但迄今未能在AD腦組織中分離出病毒，也未發現與其他病毒性疾病類似的免疫反應。
(3)腦外傷：主要指伴有意識障礙的腦外傷，拳擊家癡呆為腦外傷假說提供了佐證，有報道1059例AD中87例有腦外傷史，比值比OR為1.8(95%可信限，3～2.7)，我國1988～1990年對126例符合：ICD-10 AD病人對照研究，危險因素條件Logistic回歸分析，腦外傷未能列入危險因素之中。
(4)免疫：人體的免疫系統可以保護機體免遭有害異物侵襲，如果產生針對自身重要細胞的抗體，錯誤地攻擊自身組織，稱為自身免疫反應。此現象也可發生于腦部，因此有人提出AD是一種免疫系統疾病。理由為AD家族病人中自身免疫性疾病如甲狀腺炎的患病率高;老年斑核心發現有免疫球蛋白，AD患者腦中抗神經抗體滴度較高。
(5)興奮性毒素：近年對神經細胞死亡機制有更多了解，據研究谷氨酸和天門冬氨酸是中樞興奮性神經遞質，具有重要生理功能。如大量釋放可以造成組織損害，被稱為興奮性毒素(excitoxins)，它通過作用于氨基酸一個受體亞型N MDA(N-methyl-D-aspartate)，引起去極化，Cl-被動流入增多，大量陽離子和水進入細胞，導致神經元溶解及一系列生化改變，包括酯酶、蛋白酶被激活引起神經細胞死亡。
總之，AD病因和發病機制十分復雜，目前尚未闡明。