哮喘持續狀態

哮喘持續狀態

(一)發病原因
大致可分為：
1.遺傳因素 哮喘是一種具有復雜性狀的，具多基因遺傳傾向的疾病。其特征為①外顯不全，②遺傳異質化，③多基因遺傳，④協同作用。這些就導致在一個群體中發現的遺傳連鎖有相關，而在另一個不同的群體中則不能發現。哮喘遺傳學協作研究組 (CSGA)研究了3個種族共140個家系，采用360個常染色體上短小串聯重復多態性遺傳標記進行全基因組掃描。將哮喘候選基因粗略定位于5p15;5q23-31;6p21-23;11q13; 12q14-24.2;13q21.3;14q11.2-13;17p11.1q11.2;19q13.4;21q21和2q33。這些遺傳學所鑒定的染色體區域可能含有的哮喘遺傳易感基因大致分3類：①決定變態反應性疾病易感的HLA-Ⅱ類分子基因遺傳多態性(如6p21-23);②T細胞受體(TcR)高度多樣性與特異性IgE(如14q11.2);③決定IgE調節及哮喘特征性氣道炎癥發生發展的細胞因子基因及藥物相關基因 (如11q13，5q31-33) 。5q31-33區域內含有包括細胞因子簇(IL-3，IL-4，IL-9，IL-13，GM-CSF)、β2腎上腺素能受體、淋巴細胞糖皮質激素受體(GRL)、白三烯C4合成酶(LTC4S)等多個與哮喘發病相關的候選基因。這些基因對IgE調節以及對哮喘的炎癥發生發展很重要，因此5q31-33又被稱為“細胞因子基因簇”。
上述染色體區域的鑒定無一顯示有與1個以上種族人群存在連鎖的證據，表明特異性哮喘易感基因只有相對重要性，同時也表明環境因素或調節基因在疾病表達方面，對于不同的種族可能存在差異。同時提示哮喘和特應癥具有不同的分子遺傳基礎。這些遺傳學染色體區域很大，平均含>20Mb的DNA和數千個基因。且目前由于標本量的限制，許多結果不能被重復?？梢?，尋找并鑒定哮喘相關基因還有大量的工作要做。
2.變應原 哮喘最重要的激發因素可能是吸入變應原。
(1)室內變應原：屋螨是最常見的，危害最大的室內變應原，是哮喘在世界范圍內的重要發病因素。常見的有4種：屋塵螨，粉塵螨，宇塵螨和多毛螨。90%以上螨類存在屋塵中，屋塵螨是持續潮濕氣候最主要的螨蟲。主要抗原為DerpI和DerpⅡ，主要成分為半胱氨酸蛋白酶或酪氨酸蛋白酶。家中飼養寵物如貓、狗、鳥釋放變應原在它們的皮毛、唾液、尿液與糞便等分泌物里。貓是這些動物中最重要的致敏者，其主要變應原成分feldl，存在貓的皮毛及皮脂分泌物中，是引起哮喘急性發作的主要危險因子。蟑螂為亞洲國家常見的室內變應原;與哮喘有關的常見蟑螂為美洲大蠊、德國小蠊、東方小蠊和黑胸大蠊，其中以黑胸大蠊在我國最為常見。真菌亦是存在于室內空氣中的變應原之一，特別是在陰暗、潮濕以及通風不良的地方，常見為青霉、曲霉、交鏈孢霉、分支孢子菌和念珠菌等。其中鏈格孢霉(Alternaria)已被確認為致哮喘的危險因子。常見的室外變應原：花粉與草粉是最常見的引起哮喘發作的室外變應原。木本植物(樹花粉)常引起春季哮喘，而禾本植物的草類和莠草類花粉常引起秋季哮喘。我國東部地區主要為豚草花粉;北部主要為蒿草類。
(2)職業性變應原：可引起職業性哮喘常見的變應原有谷物粉、面粉、木材、飼料、茶、咖啡豆、家蠶、鴿子、蘑菇、抗生素(青霉素、頭孢霉素)、異氰酸鹽、鄰苯二甲酸、松香、活性染料、過硫酸鹽、乙二胺等。
(3)藥物及食物添加劑：阿司匹林和一些非皮質激素類抗炎藥是藥物所致哮喘的主要變應原。水楊酸酯、防腐劑及染色劑等食物添加劑也可引起哮喘急性發作。蜂王漿口服液是我國及東南亞地區國家和地區廣泛用來作為健康保健品的食物。目前已證實蜂王漿可引起一些病人哮喘急性發作，是由IgE介導的變態反應。
3.促發因素
(1)大氣污染：空氣污染(SO2、NOx)可致支氣管收縮、一過性氣道反應性增高并能增強對變應原的反應。
(2)吸煙：香煙煙霧(包括被動吸煙)是戶內促發因素的主要來源，是一種重要的哮喘促發因子，特別是對于那些父母抽煙的哮喘兒童，常因吸煙引起哮喘發作。
(3)呼吸道病毒感染：呼吸道病毒感染與哮喘發作有密切關系。嬰兒支氣管病毒感染作為哮喘發病的啟動病因尤其受到關注。呼吸道感染常見病毒有呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒，以及某些腸道病毒。與成人哮喘有關的病毒以鼻病毒和流感病毒為主;呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和鼻病毒則與兒童哮喘發作關系密切。合胞病毒是出生后第1年的主要病原，在2歲以下的感染性哮喘中占44%，在大兒童哮喘中也有10%以上與其感染有關。有人報道：RSV感染后的近100%的哮喘或毛細支氣管炎患者的上皮細胞有IgE附著。因急性RSV感染住院的兒童在10年后，有42%發生哮喘。
(4)圍生期胎兒的環境：妊娠9周的胎兒胸腺已可產生T淋巴細胞，第19～20周，在胎兒各器官中已產生B淋巴細胞，由于在整個妊娠期胎盤主要產生輔助性Ⅱ型T細胞(Th2)細胞因子，因而在肺的微環境中，Th2的反應是占優勢的，若母親已有特異性體質，又在妊娠期接觸大量的變應原(如牛奶中的乳球蛋白，雞蛋中的卵蛋白或螨蟲的Derp I等)或受到呼吸道病毒特別是合胞病毒的反復感染，即可能加重其Th2調控的變態反應，以至增加出生后變態反應和哮喘發病的可能性。
此外，在妊娠晚期體內攝入多價不飽和脂肪酸的數量，將影響前列腺素E的生成，對Th2細胞調控的變態反應可能有關。母親在妊娠期間吸煙肯定會影響胎兒的肺功能及日后發生喘鳴的易感性。
(5)其他：劇烈運動、氣候轉變及多種非特異性刺激如：吸入冷空氣、蒸餾水霧滴等。此外，精神因素亦可誘發哮喘。
(二)發病機制
哮喘持續狀態形成的原因較多，發生機制也較為復雜，哮喘患者發展成為重癥哮喘的原因往往是多方面的。作為臨床醫生在搶救重癥哮喘患者時應清醒地認識到，若要有效地控制病情，除對重癥哮喘進行及時的診治外，尋找每個患者發展成重癥哮喘的病因并排除是非常重要的。目前已基本明確的病因主要有以下幾點：
1.變應原或其他致喘因素持續存在 哮喘是由于支氣管黏膜感受器在特定的刺激后發生速發相及遲發相反應而引起支氣管痙攣、氣道炎癥和氣道高反應性，造成呼吸道狹窄所致。如果患者持續吸入或接觸變應原或其他致喘因子(包括呼吸道感染)，可導致支氣管平滑肌的持續痙攣和進行性加重的氣道炎癥，上皮細胞剝脫并損傷黏膜，使黏膜充血水腫、黏液大量分泌甚至形成黏液栓，加上氣道平滑肌極度痙攣，可嚴重阻塞呼吸道，引起哮喘持續狀態而難以緩解。
2.β2受體激動藥的應用不當和(或)抗感染治療不充分 目前已證實，哮喘是一種氣道炎癥性疾病，因此抗炎藥物已被推薦為治療哮喘的第一線藥物。然而，臨床上許多哮喘患者長期以支氣管擴張劑為主要治療方案，抗感染治療不充分或抗感染治療藥物使用不當，導致氣道變態反應性炎癥未能有效控制，使氣道炎癥日趨嚴重，氣道高反應性加劇，哮喘病情日益惡化。而且長期盲目地大量應用β2激動藥，可使β2受體發生下調，導致其“失敏”。在這種情況下突然停止用藥可造成氣道反應性顯著增高，從而誘發危重哮喘。
3.脫水、電解質紊亂和酸中毒 哮喘發作時，患者出汗多和張口呼吸使呼吸道丟失水分增多;吸氧治療時，加溫濕化不足;氨茶堿等強心、利尿藥使尿量相對增加;加上患者呼吸困難，飲水較少等因素。因此，哮喘發作的患者常存在不同程度的脫水。因而造成組織脫水，痰液黏稠，形成無法咳出的黏液痰栓，廣泛阻塞中小氣道，加重呼吸困難，導致通氣功能障礙，形成低氧血癥和高碳酸血癥。同時，由于缺氧、進食少，體內酸性代謝產物增多，可合并代謝性酸中毒。在酸中毒情況下，氣道對許多平喘藥的反應性降低，進一步加重哮喘病情。
4.突然停用激素，引起“反跳現象” 某些患者因對一般平喘藥無效或因醫生治療不當，長期反復應用糖皮質激素，使機體產生依賴性或耐受性，一旦某種原因如缺藥、手術、妊娠、消化道出血、糖尿病或治療失誤等導致突然停用糖皮質激素，可使哮喘不能控制并加劇。
5.情緒過分緊張 患者對病情的擔憂和恐懼一方面可通過皮層和自主神經反射加重支氣管痙攣和呼吸困難;另一方面晝夜不眠，使患者體力不支;此外，臨床醫師和家屬的精神情緒也會影響患者，促使哮喘病情進一步的惡化。
6.理化因素和因子的影響 有些報道發現一些理化因素如氣溫、濕度、氣壓、空氣離子等，對某些哮喘患者可產生不同程度的影響，但迄今為止機制不清楚。有人認為氣候因素能影響人體的神經系統、內分泌體液中的pH值、鉀與鈣的平衡及免疫機制等?？諝庵嘘栯x子過量也可使血液中鉀與鈣起變化，導致支氣管平滑肌收縮。
7.有嚴重并發癥或伴發癥 如并發氣胸、縱隔氣腫或伴發心源性哮喘發作、腎衰竭、肺栓塞或血管內血栓形成等均可使哮喘癥狀加重。