癲癇發作與癲癇綜合征別名：癲癇發作與癲癇綜合癥

癲癇發作與癲癇綜合征

(一)發病原因
癲癇病因極其復雜，可分四大類，并存在多種影響發病的因素：
1.特發性(idiopathic)癲癇及癲癇綜合征 可疑遺傳傾向，無其他明顯病因，常在某特殊年齡段起病，有特征性臨床及腦電圖表現，診斷標準較明確。并非臨床上查不到病因就是特發性癲癇。
2.癥狀性(symptomatic)癲癇及癲癇綜合征 是各種明確的或可能的中樞神經系統病變影響結構或功能等，如染色體異常、局灶性或彌漫性腦部疾病，以及某些系統性疾病所致。近年來神經影像學技術的進步和廣泛應用，特別是癲癇功能神經外科手術的開展，已可查出癥狀性癲癇及癲癇綜合征病人的神經生化改變。
(1)局限性或彌漫性腦部疾?。?br /> ①先天性異常：胚胎發育中各種病因導致腦穿通畸形、小頭畸形、先天性腦積水、胼胝體缺如及大腦皮質發育不全，圍生期胎兒腦損傷等。
②獲得性腦損傷：某些臨床事件如腦外傷后癲癇發生率為20%，顱腦手術后為10%～50%，腦卒中后為4%～20%，顱內感染后為30%～80%，急性酒精中毒為24%。
③產傷：新生兒癲癇發生率約為1%，分娩時合并產傷多伴腦出血或腦缺氧損害，新生兒合并腦先天發育畸形或產傷，癲癇發病率高達25%。
④炎癥：包括中樞神經系統細菌、病毒、真菌、寄生蟲、螺旋體感染及AIDS神經系統并發癥等。
⑤腦血管疾?。喝缒X動靜脈畸形、腦梗死和腦出血等。
⑥顱內腫瘤：原發性腫瘤如神經膠質瘤、腦膜瘤癲癇發生率約10%，腦轉移瘤約30%。
⑦遺傳代謝性疾?。喝缃Y節性硬化、腦-面血管瘤病、Tay-Sachs病、苯丙酮酸尿癥等。
⑧神經系統變性?。喝鏏lzheimer病、Pick病等，約1/3的患者合并癲癇發作。
(2)系統性疾?。?br /> ①缺氧性腦?。喝缧牟E停、CO中毒、窒息、N2O麻醉、麻醉意外和呼吸衰竭等可引起肌陣攣性發作或全身性大發作。
②代謝性腦病如低糖血癥最常導致癲癇，其他代謝及內分泌障礙如高糖血癥、低鈣血癥、低鈉血癥，以及尿毒癥、透析性腦病、肝性腦病和甲狀腺毒血癥等均可導致癲癇發作。
③心血管疾?。喝缧呐K驟停、高血壓腦病等。
④熱性驚厥：嬰幼兒熱性發作可導致顳葉海馬神經元缺失和膠質增生，稱Ammon角硬化，尸檢發現，無癲癇發作者海馬硬化發生率為9%～10%，有癲癇史達30%;熱性發作導致海馬硬化是顳葉癲癇繼發全身性發作，并成為難治性癲癇的重要病因。
⑤子癇。
⑥中毒：如酒精、醚、氯仿、樟腦、異煙肼、卡巴唑等藥物及鉛、鉈等重金屬中毒。
3.隱源性(cryptogenic)癲癇 較多見，臨床表現提示癥狀性癲癇，但未找到明確病因，可在特殊年齡段起病，無特定臨床和腦電圖表現。
4.狀態關聯性癲癇發作(situation related epileptic attack) 發作與特殊狀態有關，如高熱、缺氧、內分泌改變、電解質失調、藥物過量、長期飲酒戒斷、睡眠剝奪和過度飲水等，正常人也可出現。發作性質雖為癇性發作，但去除有關狀態即不再發生，故不診斷癲癇。
5.與病因相關的影響因素
(1)年齡：多種特發性癲癇外顯率與年齡有密切關系，如嬰兒痙攣癥多在1歲內起病，兒童失神癲癇多在6～7歲發病，肌陣攣癲癇多于青少年期起病。60%～80%癲癇患者初發年齡在20歲前，各年齡組病因不同。
(2)睡眠與覺醒周期：與癲癇發作密切相關，如嬰兒痙攣癥多在醒后和睡前發作;良性中央回-顳葉癲癇在睡眠中發作，顳葉癲癇天間常表現精神運動發作，夜間睡眠多發生全面性強直-陣攣發作(GTCS);GTCS常在清晨剛醒時發生，持續睡眠剝奪可誘發癲癇發作。 (3)內環境改變：如內分泌改變、電解質失調及代謝改變等可能影響癲癇閾值，許多狀態關聯性癲癇發作的誘因可能通過改變機體內環境引起癲癇閾值降低，誘發癲癇發作，如少數病人僅在月經期(經期性癲癇)或妊娠早期發作(妊娠性癲癇)。非特異性誘發因素如缺睡、疲勞、饑餓、便秘、飲酒、閃光、感情沖動和一過性代謝紊亂等都可誘發發作，過度換氣可誘發失神發作，過度飲水可誘發GTCS，閃光可誘發肌陣攣發作等。
(4)腦功能狀態：大腦在不同功能狀態下致癇敏感性不同，如某些癲癇僅在睡眠某階段發作，提高警覺性和注意力可防止驚嚇性癲癇發作。
(二)發病機制
1.遺傳因素 單基因或多基因遺傳均可引起癇性發作，已知150種以上少見的基因缺陷綜合征，表現癲癇大發作或肌陣攣發作，其中常染色體顯性遺傳病約25種，如結節性硬化、神經纖維瘤病等，常染色體隱性遺傳病約100種，如家族性黑矇性癡呆、類球狀細胞型腦白質營養不良等，以及20余種性染色體遺傳基因缺陷綜合征。
(1)遺傳易感性：在癲癇發病中起重要作用，特發性癲癇患者的近親患病率(2%～6%)明顯高于一般人群(0.5%～1%)，一級親屬癲癇發病率是對照組一級親屬的4～5倍。特發性癲癇遺傳方式不同，如兒童期失神癲癇為常染色體顯性遺傳，特發性嬰兒痙攣癥為常染色體隱性遺傳。遺傳僅影響癲癇預致性，外顯率受年齡限制，如兒童失神癲癇腦電圖以3周/s棘慢波綜合為特征，40%以上的患兒同胞在適齡(5～16歲)時出現同樣的EEG異常，其中僅1/4出現臨床發作;癥狀性癲癇患者近親患病率為1.5%，也高于正常人，也有罹患癲癇預致性;某些癥狀性癲癇如高熱驚厥和結節性硬化癥本身即是遺傳性疾病。Lennox(1951)調查423l例癲癇患者，特發性癲癇家族的發病率及癥狀性癲癇發作均顯著高于一般人群，前者高于后者，近親高于遠親。據Schulte、Rosanoff和Lennox等調查553對孿生子，癲癇患病一致性單卵孿生子為57%(106/186)，雙卵孿生子為9%(33/367)。有報告單卵雙胎兒童失神和全面性強直-陣攣發作(GTCS)一致率為100%。Lennox和Gibbs調查，癲癇患者近親腦波異常率達60%，但臨床發作僅為2.4%。遺傳因素可導致特殊類型癲癇，影響癲癇閾值，臨床常見的腦炎、外傷等僅在有遺傳傾向病人導致癲癇發作，GTCS、高熱驚厥等都可能是遺傳因素決定的癲癇閾值降低所致。
(2)遺傳因素通過多種途徑影響癲癇發作：①有家族史的特發性癲癇患者可因遺傳因素降低個體癇性發作閾值;②遺傳病基因調控是引起癲癇的原因，如進行性肌陣攣性癲癇等;③目前已克隆多種常染色體顯性遺傳的特發性癲癇基因，均編碼離子通道蛋白，如家族性夜間發作性額葉癲癇是位于20q13.2編碼配體門控鈣離子通道的基因(CHRNA4)突變，導致編碼產物神經元煙堿型乙酰膽堿受體(nAchRs)α-4亞單位功能受損，突變受體通道鈣離子內流減少，突觸前末梢釋放抑制性神經遞質GABA亦減少，突觸抑制功能降低引發癲癇發作;青年肌陣攣癲癇(JME)位點在6p21.3區(EJM1)，呈常染色體顯性遺傳，外顯率70%;良性家族性新生兒癲癇(BFNC)基因在20q13.2(EBN1)和8q(EBN2)，EBN1外顯率高，呈常染色體顯性遺傳。Unverricht Lundborg型進行性肌陣孿癲癇位點在21q22(EPM1)等。
(3)基因圖譜(gene mapping)研究：癲癇綜合征臨床表現及遺傳方式復雜，許多基因突變導致的遺傳病可產生癥狀性癲癇，各類癲癇遺傳方式、致病基因及其蛋白產物還不清楚，特發性癲癇遺傳易感性的物質基礎迄今尚未確定。1981年首次提出是否存在癲癇基因問題，開始進行反向遺傳學(reverse genetics)研究，即未鑒定突變基因的蛋白產物前，先用各類標志物進行遺傳家系連鎖分析(linkage analysis)或癲癇人群關聯分析(association analysis)，最終查明未知癲癇基因染色體定位、基因克隆和鑒定蛋白產物，預期這一研究將會取得較大進展。
(4)候選基因研究：對人類及實驗性癲癇動物模型研究確定，癲癇發病機制涉及某些蛋白質如神經遞質、神經肽及其代謝酶、受體、離子泵及離子通道等異常。不少基因已分離克隆，并在染色體上定位，這些基因位點內部及其周圍多態性座位，可作為篩查癲癇家系的遺傳標志，稱為候選基因。此研究目的是尋找導致癲癇的缺陷基因蛋白產物，若動物實驗懷疑某種蛋白質缺陷可能與癲癇發病機制有關，則編碼該蛋白質的基因座位應與未知的癲癇基因相同，也可在家系連鎖分析中觀察編碼該蛋白質基因與致病基因的連鎖程度。作為候選基因的條件必須是已被克隆、鑒定、染色體定位、并已合成其編碼蛋白者。
(5)實驗性癲癇遺傳學研究：目前已克隆各類谷氨酸受體、神經營養因子、核內早期即刻反應基因(c-fos/c-jun)和應激基因如熱休克蛋白等，并與癲癇易感性關系作了大量分子水平研究。用cDNAs人工定點突變方法對鉀通道失活和谷氨酸受體離子選擇性進行結構-功能分析，證明某些特異性堿基突變可改變通道功能，引起高度興奮狀態。
2.正常人可因電刺激或化學刺激誘發癲癇發作，提示正常腦具有產生發作的解剖-生理基礎，易受各種刺激觸發。一定頻率和強度電流刺激可使腦產生病性放電(seizure discharge)，刺激停止后仍持續放電，導致全身強直性發作;刺激減弱后只出現短暫后放電，若有規律地重復(甚至可能每天僅1次)刺激，后放電間期和擴散范圍逐漸增加，直至引起全身性發作，甚至不給任何刺激也可自發地出現點燃(kin-dling)導致發作。癲癇特征性變化是腦內局限區域許多神經元猝然同步激活50～100ms，而后抑制，EEG出現一次高波幅負相棘波放電，緊跟一個慢波。局限區神經元重復同步放電數秒鐘可出現單純部分性發作，放電經腦擴散持續數秒至數分鐘，可出現復雜部分性或全身性發作。
3.電生理及神經生化異常 神經元過度興奮可導致異常放電，用細胞內電極描記癲癇動物模型大腦皮質過度興奮發現，神經元動作電位暴發后出現連續去極化和超極化，產生興奮性突觸后電位(EPSP)和去極化飄移(DS)，使細胞內Ca2 和Na 增加，細胞外K 增加，Ca2 減少，出現大量DS，并以比正常傳導快數倍的速度向周圍神經元擴散。生化研究發現，海馬和顳葉神經元去極化時可釋放大量興奮性氨基酸(EAA)及其他神經遞質，激活NMDA受體后，大量Ca2 內流，導致興奮性突觸進一步增強。癇性病灶細胞外K 增加可減少抑制性氨基酸(IAA)釋放，降低突觸前抑制性GABA受體功能，使興奮性放電易于向周圍和遠隔區投射。癲癇灶自孤立放電向發作移行時，DS后抑制消失被去極化電位取代，鄰近區及有突觸連接的遠隔區內神經元均被激活，放電經皮質局部回路、長聯合通路(包括胼胝體通路)和皮質下通路擴散。局灶性發作可在局部或全腦擴散，有些迅速轉為全身性發作，特發性全面性癲癇發作的產生可能通過廣泛網狀分支的丘腦皮質回路實現。
4.癲癇發作可能與腦內抑制性神經遞質如γ氨基丁酸(GABA)突觸抑制減弱，興奮性遞質如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體介導谷氨酸反應增強有關。抑制性遞質包括單胺類(多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺)和氨基酸類(GABA、甘氨酸)。
GABA僅存在于CNS，腦中分布較廣，黑質和蒼白球含量最高，是CNS重要的抑制性遞質。癲癇促發性遞質包括乙酰膽堿和氨基酸類(谷氨酸、天冬氨酸、?；撬?。CNS突觸的神經遞質受體和離子通道在信息傳遞中起重要作用，如谷氨酸有3種受體：紅藻氨酸(KA)受體、使君子氨酸受體和N-甲基-D-天冬氨酸型(NMDA)受體。癇性發作時谷氨酸蓄積，作用于NMDA受體和離子通道，使突觸過度興奮，是導致癲癇發作主要原因之一。內源性神經元暴發放電通常為電壓依賴性鈣電流增強，有些局灶性癲癇主要由于喪失抑制性中間神經元，海馬硬化可能因存活神經元間形成異常返歸興奮性連接導致癲癇，失神性發作可能由于丘腦神經元電壓依賴性鈣電流增強，發生皮質彌漫同步棘-慢波活動?？拱B藥正是作用于上述機制，如苯妥英(苯妥英鈉)、卡馬西平、苯巴比妥和丙戊酸都通過阻斷電壓依賴性鈉通道減少高頻重復放電，不影響單個動作電位;苯巴比妥和苯二氮卓類增強GABA介導的抑制，乙琥胺阻斷神經元低閾值短暫鈣電流，非氨酯降低興奮性遞質作用，拉莫三嗪減少谷氨酸釋放和影響電壓依賴性鈉通道，穩定神經元膜等。
5.病理形態學異常與致癇灶 應用皮質電極探查放電的皮質癇性病灶，發現不同程度膠質增生、灰質異位、微小膠質細胞瘤或毛細血管瘤等。電鏡可見癇性病灶神經突觸間隙電子密度增加，標志突觸傳遞活動的囊泡排放明顯增多。免疫組化法證實致癇灶周圍有大量活化的星形細胞，改變神經元周圍離子濃度，使興奮易于向周圍擴散。