皮膚癌亞型基因組：為藥物靶點指明新方向

所謂的黑色素瘤——即一種經由皮膚和其他器官黑素細胞產生的腫瘤，它表現為色素性皮損在數月或數年中發生明顯改變，具有惡性程度高、轉移速度快、死亡率高等特點。黑色素瘤病因學目前尚未完全闡明，一些研究資料顯示其與基因、環境等因素有關，是皮膚癌癥中危害最大的一種，雖然在中國及亞洲國家發病率較低，但在歐美白種人群中卻是一種常見腫瘤，每年導致美國將近9000人死亡，高居惡性腫瘤榜第五位。

癌癥基因組圖譜計劃新進展，發現四種黑色素瘤亞型

影片中，李香山曾說“這個病全世界都拿它沒轍”，所以他選擇了不治療，進而導致了黑色素瘤迅速轉移到全身，最終以悲劇結尾。也許就像電影中描述的，我們身邊的大多數人對黑色素瘤并不了解，因此多多少少也受了這部電影某些方面的誤導。

其實，近幾年來，隨著醫學的進步和相關研究的進展，人類在征服癌癥的道路上已經取得了越來越輝煌的成就。而在所有的惡性腫瘤治療中，黑色素瘤治療所取得的進步更是令人矚目！尤其是隨著免疫治療和個性化靶向治療日新月異的發展，加上2014年PD-1免疫療法藥物——Keytruda和Opdivo在黑色素瘤治療中所取得的偉大成功，更是讓黑色素瘤這一十年前還令人談及色變的惡性腫瘤不再無藥可治，同時也將很可能會在未來的幾年中徹底影響并改變其它多種惡性腫瘤的治療模式，讓癌癥不再是絕癥！

近日，刊登在國際頂級生物學期刊“Cell”雜志上的一篇關于“黑色素瘤基因亞型新發現”的研究報告，也引起了生物醫學領域的廣泛關注，為黑色素瘤新的藥物靶點研究再次指明了發展方向。作為“癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）”的一個組成部分，這項國際級研究項目歷時五年，研究人員涉及澳大利亞、德國、加拿大等五個以上國家的三百多名生物、醫學專家。在研究過程中研究人員先從331名患者中獲得樣本分析，再根據有無基因突變進行分型，最終確定了四種黑色素瘤亞型，分別是：BRAF、RAS、NF1和Triple-WT。

黑色素瘤靶向治療，推動個性化醫療發展

同時，該研究不僅確定了四種黑色素瘤亞型，更旨在加快將已有的科學發現轉變為對臨床發展的促進并且顯著減少癌癥死亡?？茖W家們發現這四種基因亞型都共享了一些相同的“下游”信號通路，但不同的是它們如何激活這些通路，黑色素瘤患者對同一治療方案的不同響應，取決于其哪些基因發生了突變，因此了解黑色素瘤基因組基礎或許能夠為現有的其他治療方法提供一些額外的信息幫助。

例如，可聯合BRAF和MEK抑制劑來用于由BRAF突變導致的黑色素瘤患者的治療；并且嘗試將一些MEK抑制劑組合用于RAS突變黑色素瘤，因為目前對RAS突變的黑色素瘤來說沒有確切有效的治療方法；不過一些臨床前研究倒是已經證明某些NF1黑色素瘤細胞系會對MEK抑制劑產生應答反應，但仍需要開展更多的工作確定在這一新的黑色素瘤亞型中對藥物有反應和無反應者；另外，針對Triple-WT黑色素瘤患者，也需確定相關有效的治療策略。

該研究主要成員之一的外科腫瘤學教授DrGershenwald也表示：開發出一些有效的靶向療法是臨床處理晚期黑色素瘤患者取得的一項重大成就。而通過這一黑色素瘤綜合分類法構建出了一個框架，可用于在靶向治療和免疫治療領域制定進一步個性化治療決策，同時，可以創造出更有效的預后和預測模型來指導如何護理患者。

另外，有趣的是，雖然基因組亞型和患者預后間并沒有顯著的關聯性，但是，在每個基因組亞型里，研究者都發現了一個有免疫浸潤跡象的亞類，并且這個亞類與改善患者生存有關。

為此，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心基因組醫學前教授LyndaChin解釋道：進一步詳細分析表明這些淋巴細胞不僅僅是‘旁觀者’，它們已經浸潤到腫瘤中了，并且有可能和黑色素瘤生物學有關。這項研究還揭示了一種叫做LCK的T細胞生物標記物的重要性，LCK是一種存在于淋巴細胞或白細胞中的蛋白質。研究證實這一生物標記物與患者生存率改善有關聯。

黑色素瘤作為一種異質性很強的腫瘤，生物學行為差異大，傳統的化療效率低、治療毒性大，未能改善總生存率。然而，通過相關突變基因的研究，黑色素瘤在免疫治療及分子靶向治療領域已取得了明顯的進展！

黑色素瘤免疫治療，PD-1抑制劑療效顯著

黑色素瘤被認為是一種免疫原性腫瘤。該研究團隊推測，此研究成果將可能會在免疫治療這一新興領域起到重要作用，而免疫治療已被證明對晚期黑色素瘤患者是有效的。特別是，2014年經FDA批準的PD-1抑制劑——Keytruda和Opdivo，一經上市就在治療黑色素瘤方面發揮了難以置信的效力。

相關研究顯示，在臨床中，對于接受標準化療的進展性、無法切除的黑色素瘤患者，免疫檢查點抑制劑opdivo和Keytruda可為其帶來前所未有的療效和生存率的改善，其緩解率甚至可提高至原來的三倍。另有數據也表明了opdivo和Yervoy的復方組合令88%的患者生存期超過兩年。這種最新的免疫療法，可以說是近年來腫瘤治療領域最激動人心的突破，因為患者可以從該治療中長期獲益，意味著他們可能被“治愈”。

LyndaChin醫學博士表示：相信通過這些來自全球的20多個組織資源站點和50多家研究機構開展的國際性合作，其中包括專門分析免疫浸潤樣本的病理學家，負責識別重要的驅動基因變異的計算機生物學家，以及主要輔助獲取樣本和解釋相關數據的臨床科學家……已經逐漸建成了一個數據寶庫，能夠將現有的研究保存起來以供未來的研究，為未來的研究播下種子。