藥物過敏

【臨床表現】
由于藥物反應可累及到各個系統和器官，范圍廣，有全身的亦有局部的。本節只討論部分典型的藥疹和少數特殊類型的藥物反應。
(一)變應性藥疹 這是藥疹中種類最多且最常見的一種類型。根據其潛伏期、發生發展情況、皮疹表現及轉歸等，至少可分為10多個亞型，如固定性紅斑、猩紅熱樣紅斑、麻疹樣紅斑、蕁麻疹樣、多形紅斑樣、結節紅斑要、玫瑰糠疹樣、紫癜形及大皰性表皮壞死松解形等。它們具有下列一些共同點：①有一定潛伏期，一般為4～20日，平均7～8日，如已被致敏，再次用同樣藥物，常在24小時，平均7～8小時內即可發病。最短者僅數分鐘，遲者亦不超過72小時;②多數起病突然，可先有畏寒、不適、發熱等前驅癥狀;③皮疹發生發展，除固定紅斑外，照例呈泛發性和對稱性分布;④常伴輕重不一的全身性反應，輕者可有不明顯，重者可頭痛、寒戰、高熱等;⑤病程有一定自限性，輕者在一周左右，重者亦不超過一月;⑥除在皰性表皮壞死松解形預后嚴重外，余均較好。以下分別介紹幾種有代表性的亞型。
1.固定性紅斑(固定疹) 是藥疹中最常見的一種，據統計占藥疹的22%～44%，本科909例藥疹中有318例為本形，占34.98%。常見的致病藥物為磺胺類(以長效磺胺占首位)、解熱鎮痛藥、四環素類及鎮靜水腫性斑片，圓形或橢圓形，邊緣清楚，重者斑上有一至數個水皰或大皰。紅斑數一至數片不等，分布不對稱?？砂l生在任何部位，常好發于口唇及外生殖器等皮膚粘膜交界處，常因磨擦引起糜爛。如復發，通常仍在原處發作，與前一次留下的色素斑完全或部分重疊，且常較前一次擴大、增多。皮損局部可伴瘙癢，皮損廣泛者間有不同程度的發熱。紅斑消退后常留下明日煌紫褐色色素斑，多年不退盡，具有診斷價值。少數不帶紫色的水腫性紅斑，則消退快，且可不留痕跡。個別病例可伴發多形紅斑樣、蕁麻疹樣或麻疹樣紅斑。
2.猩紅熱樣紅斑 皮疹發生突然，常伴以寒戰、發熱(38℃以上)、頭痛、全身不適等。皮疹開始為大、小片紅斑，從面頸、軀干、上肢向下肢發展，24小時即可遍布全身，分布對稱，呈水腫性、鮮紅色，壓之可退色。以后皮疹增多擴大，相互融合，可累及整個皮膚，酷似猩紅熱。但患者一般情況良好，而無猩紅熱的其他表現。皮疹發展至高潮后，紅腫漸消，繼以大片脫屑，體溫之后鱗屑即逐漸變薄變細變少，似糠秕狀，皮膚恢復正常，全病程不超過一個月，一般無內臟損害。若皮疹象麻疹，則稱玫瑰糠疹形藥疹;余類推。
3.重癥多形紅斑(Stevens-Johnso syndrome) 此系嚴重的大皰性多形紅斑，除皮膚損害外，眼、口、外生殖器等出現嚴重的粘膜損害，有明顯糜、滲出。常伴寒戰、高熱。亦可并發支氣管炎、肺炎、胸腔積液及腎臟損害。眼損害可導致失明。罹患該型藥疹者兒童多見。但必須指出，本癥候群有時并非藥物所引起。
4.大皰性表皮壞死松解形藥疹 這是我們1958年在國內首次見到的一種藥疹類型，臨床上比較少見，但相當嚴重。起病急，皮疹于2～3日內遍及全身。初為鮮紅或紫紅色斑。有時起病時呈多形紅斑樣，以后增多擴大，融合成棕紅色大片。嚴重者粘膜同時累及，可謂體無完膚。大片上出現松弛性大皰，形成很多平行的 3～10cm長的皺褶，可以從一處推動到另一處。表皮極細薄，稍擦即破，顯示明顯的棘層松解現象。全身常伴40℃左右的高熱。重者可同時或先后累及胃、腸道、肝、腎、心、腦等臟器。曾見一例因本病死亡患者，其鼻飼管壁上密布脫落的粘膜。病程有一定自限性，皮疹常于2～4周后開始消退。如發生嚴重并發癥或某些重要臟器的嚴重受累，或因處理不當可于2周左右死亡。
血液白細胞總數多在10×109/L(10000/mm3)以上，中性粒細胞約80%，嗜酸閏細胞絕對計數為0或很低。重癥死亡病例病理解剖發現：①表皮顯著萎縮，棘層細胞只有1～2層甚至全消失，細胞間和細胞內水腫，真皮充血水腫，有圍管小圓細胞浸潤，膠原纖維破碎變懷?？谇徽衬げ∽兣c皮膚相似。②淋巴結腫大，髓質增生，內皮粘膜增生腫大，皮質濾泡萎縮。③肝切面黃紅相間，可見瘀血，和肝細胞變懷。鏡檢示腳步上葉中央嚴重瘀血，殘留肝細胞脂變、離解;肝實質與匯管而分界不清，有的肝細胞邊界模糊不清，有的壞死溶解而被吸收。④腎切面腫脹，包膜外翻。鏡檢示血管充血，曲管濁腫，皮質間質內有淋巴細胞、單核細胞為主形成的灶性浸潤。⑤腦灰質神經細胞呈各種變性，枕葉神經細胞呈水樣變性、腫脹，間有衛星細胞現象?；缀思靶∧z質細胞灶樣增生。⑥心肌有間質性水腫和彌漫性輕度不圓細胞浸潤。
大皰性表皮壞松解形藥疹與Lyell(1956年)報告的中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis)有不少相似這處，后者皮損似燙傷樣，不一定有大皰，局部疼痛明顯，無明顯內臟損害，且常復發。但也有人認為二者可能是同一疾病。
(二)其他類型藥疹及藥物反應 病因尚未完全明確。類型較多，茲擇其要者分述如下：
1.全身剝脫性皮炎型 是藥疹中比較嚴重的類型之一，其嚴重性僅次于大皰性表皮壞死松解形藥疹，在未用皮質類固醇年代，其病死率很高。由于引起此型藥疹的用藥劑量較大或療程較長，故可能在變應性反應基礎上合并有一定的毒性反應。
本型藥疹不常見，據我科不完全統計，1949～1958年的909例藥疹中占2.53%，1959～1975年418例住院藥疹中本型占7.9%。1983～1992年收治的104例重癥藥疹中本型藥疹有23例，占22%。由于病情嚴重，若不及時搶救?？蓪е滤劳?。
本癥的特點是潛伏期長，常在20～20日以上;病程長，一般至少在一個月以上。整個病程發展可分為4個階段：①前驅期，表現為短暫性皮疹，如局限于胸、腹或股部的對稱性紅斑，自覺瘙癢，或伴發熱，此為警告癥狀，若此時即停藥可能避免發病。②發疹期，可緩慢地逐漸從面部向下發展，或開始為急性發作，以后路以疹或快或慢地波及全身。在皮疹發作處于高潮時，全身皮膚鮮紅腫脹，面部水腫顯著，常有溢液結痂，伴畏寒與發熱。部分患者可出現肝、腎、心等內臟損害。周圍血象白細胞總數多增高，一般在15×109～20×109/L(15000～20000/mm3)之間。③剝脫期，這是本癥的特征性表現。皮疹紅腫開始消退，繼而呈魚鱗狀至大片形脫屑，鱗屑晨可布滿床單、手如戴破手套，足如穿破襪子，并且反復脫落，持續可達一至數月之久。頭發、指(趾)甲亦常同時脫落。④ 恢復期，魚鱗狀脫屑變或糠秕狀，繼而逐漸消失，皮膚恢復正常。自應用皮質類固醇后，病程可以顯著縮短，預后亦大大改觀。
2.短程銻劑皮炎型 這是50年代我國采用酒古酸銻鉀靜脈注射短程治療日本血吸蟲病時所見的一種輕型毒性皮炎。其特點為：①患病率高，一般在30% ～40%以上，有的可高達60%～70%;②潛伏期短，均在開始治療后2～3日內發病;③均在銻劑用量達到0.3g后發疹;④夏季多見;⑤皮疹對稱分布于面、頸、手背和手指伸面，偶見于胸腹部，酷似痱子，密集而不融合，炎癥反應輕微，自覺微癢或燒灼感，個別有發熱等全身癥狀;⑥病程具自限性，即使不停藥，皮疹亦大多于3～5日內自行消失，伴以糠秕樣脫屑;⑦再治偶有復發。未見任何并發癥和后遺癥。組織化學檢查發現皮疹與正常皮膚含銻量無甚差異(均約 2.5μg/dl)。組織病理似接觸性皮炎，無特異性。
3.乳頭狀增生型 多由于長期服用左碘、溴劑等引起。潛伏期常大一月左右。我們曾見2例，在全身紅斑形藥疹的基礎上出現散在分布，不甚規則，顯著高出皮面，約3～4cm，直徑的蕈樣乳頭狀增殖性肉芽腫，觸之相當堅實，主要發生于軀干部。對癥治療后逐漸消退，全程約3周。
4.紅斑狼瘡樣反應 自60年代初期發現肼屈嗪可以引起紅斑狼瘡樣反應后，迄今已知道有50多種藥物諸如青霉素、普魯卡因胺、異煙肼、對氨基水楊酸、保泰松、甲基硫氧嘧啶、利血平、滅滴靈及口服避孕藥物等，可引起這類反應。臨床上主要表現為多關節痛、肌痛、多漿膜炎、肺部癥狀、發熱、肝脾和淋巴結腫大、肢端發紺和皮疹等。本癥與真正的紅斑狼瘡不同之處在于發熱、管型尿、血尿和氮質嗪引起的，在癥狀消失后，實驗室陽性可持續存在數月以至數年。
5.真菌病型反應 由于大量抗生素、皮質類固醇和免疫抑制劑的應用，常引起體內環境平衡擾亂和菌群失調，出現真菌病例反應，表現為白念珠菌、麯菌或皮膚癬菌感染，前兩者可有胃腸道、肺或其他內臟感染，可同時累及多個臟器。生前應用免疫抑制劑者尸解中發現嚴重的全身性真菌感染并非少見。值得注意的是一部分患皮膚癬菌病者，由于上述藥物的應用，癬病皮損范圍變得更加廣泛，且不易治療，即使治愈亦易復發，造成癬病防治上的困難。
6.皮質類固醇型反應 若激素應用的劑量較大，時間較久，?？梢鸲喾N不良反應，甚至招致死亡。它引起的副作用主要有：①繼發性細菌或真菌感染：最多見;②胃腸道：“類固醇潰瘍”，甚至并發出血、穿孔;③中樞神經系統：欣快、易激動、頭暈、頭痛、失眠等;④心血管系統：心悸、血壓升高、血栓形成、心律不劑等;⑤內分泌系統：柯興樣癥候群、骨質疏松、糖尿癥、皮質功能減退及兒童生長發育抑制等;⑥皮膚：痤瘡、多毛、毛細血管擴張、瘀斑、皮膚萎縮等;⑦眼：視力模糊、眼壓增高、白內障及青光眼等。
近年來，隨著新藥大量涌現，80年代有人提出了“新藥疹”的概念，使人們對藥物反應有了進一步認識。幾乎所有新藥均可引起各種不同的藥物反應。β-內酰胺類抗生素種類繁多，各種頭孢菌素類與青霉素類均可引起斑疹或斑丘類皮疹。細胞毒藥物可引起脫發、蕁麻疹、毒性青皮壞死、光敏性皮炎及口腔炎等?？癸L濕新藥的種類也較多，可引起光敏性皮炎、蕁麻疹、紫癜、斑丘疹及口腔炎。利福平、D-青毒胺及硫甲丙脯酸(captopril)可引起斑丘疹、蕁麻疹及紅斑性天皰瘡(落葉型)。β-阻滯劑如何普洛稱(心得舒，alprenolol)、氧烯洛爾(心得平，oxprenolol)、普萘洛爾(心得安， proproanolol)等長期應用后可出現銀屑病樣皮疹，部分患者伴掌跖角化過度，還可引起濕疹、苔蘚樣疹和其他類型性多毛癥，還可逆轉男性型脫發、也可引起Stevens-Johnson綜合征。
【診斷】
鑒于藥物反應范圍廣泛，表現復雜，且多于特異性，要確定診斷有時比較困難。對于藥疹的診斷，目前仍以臨床病史為主要依據，再結合皮疹表現和實驗室檢查，并除外其他疾病的可能性，進行綜合分析判斷。
實驗室檢查方面，發皮膚劃痕、皮內試驗常以檢測患者對青霉素或碘化物有無敏感性，對防止過敏性休克反應有一定價值，但對預防藥疹的發生意義不大。體外試驗以淋巴細胞轉化試驗及放射變應原吸附試驗(radioallergosorbernt test,RAST)等已用于致敏原的檢測，但僅對部分藥物可靠，在有條件情況下可采用，有一定參考價值。

主要是各種藥物間的過敏鑒別診斷：鑒于藥物反應范圍廣泛，表現復雜，且多于特異性，要確定診斷有時比較困難。對于藥疹的診斷，目前仍以臨床病史為主要依據，再結合皮疹表現和實驗室檢查，并除外其他疾病的可能性，進行綜合分析判斷。