硬皮病別名：痹癥，膠原沉著病，皮痹，系統性硬化癥，血痹，進行性全身性硬化癥

【臨床表現】
1.皮膚表現 早期手、指腫脹，也可累及前臂、足、下肢和面部，但下肢受累較少。腫脹期可持續幾星期、幾個月，甚至更長時間。水腫為可凹性或不可凹性，可伴有紅斑。皮膚病變由肢體遠端起始向近端進展。皮膚逐漸變硬、增厚，最后緊貼于皮下組織(硬化期)。
皮膚病變可分為水腫、硬化和萎縮3期。
(1)水腫期(edematous phase)：表現為皮膚變厚、繃緊、皺紋消失，呈非凹陷性或可凹陷性水腫，顏色蒼白或淡黃，皮溫偏低，出汗減少，皮表可出現小的皸裂，指尖脂肪墊消失。在局限型皮膚病變患者早期水腫出現在手指、手背和面部，以后向上肢、頸、肩等處蔓延，彌漫型者則往往由軀干部先發病，然后向周圍擴展。此期可持續數月。
(2)硬化期(indurative phase)：皮膚增厚變硬，發生纖維化，手指、手背發亮繃緊，早期皮膚可發紅，表面有蠟樣光澤，不出汗，毛發稀少，皮膚不易捏起。面部皮膚受累時可出現面部繃緊，表情固定，唇變薄，口周出現放射性溝紋，張口困難，鼻端變尖，手指漸變細，末節手指變尖變短?？沙霈F潰瘍?？僧a生手指屈伸受限。胸部緊束感，患處皮膚可發生色素沉著和色素減退，毛發稀少，皮膚改變可局限于手指、足趾、手、足和面部，可向前臂擴展，亦可從胸背部開始，向周圍擴展，累及上臂、肩、腹和腿。通常在發病3年內皮損范圍和嚴重程度達高峰。
(3)萎縮期(atrophic phase)：皮膚萎縮變薄如羊皮紙樣，有時皮下組織及肌肉亦可發生萎縮及硬化，皮紋消失，毛發脫落，皮膚光滑而細薄，緊貼于骨骼，指端及關節處易發生頑固性潰瘍，亦可出現毛細血管擴張，以及皮下組織鈣化。
以上為硬皮病的典型皮膚損害及過程，除Sine硬皮病無皮膚表現外，其他各型均可出現，這三期之間并沒有明顯界限，而是漸進的皮膚病變過程。
皮膚受累的測量方法：
對受累皮膚的范圍和程度進行定期檢測，將有助于確定疾病的分期和判斷皮膚病變的進程。改良的Rodnan皮膚厚度積分法是一種簡化半定量皮膚評分法。具體方法是：檢查者分別捏起以下17個部位的皮膚：面部、前胸、腹部，左、右上臂、左、右前臂、左、右手、左、右手指、左、右大腿、左、右小腿、左、右足。對每一個部位按評分標準進行評分：皮膚厚度正常為0分;皮膚輕度增厚為1分;皮膚明顯增厚為2分;皮膚極度增厚為3分。然后再將這17個部位的積分累加。此法比較準確可靠，可用于臨床估測病情及進行觀察研究。
2.雷諾現象
(1)硬皮病的血管病變：幾乎所有硬皮病患者均有雷諾現象，提示血管病變是硬皮病發病的基礎。當病人遇冷或情緒激動時，會出現手足指(趾)皮膚毛細血管前動脈和動靜脈分流的關閉引起皮膚蒼白、繼而發紺的變化。刺激結束(轉暖)后，血管痙攣解除，皮膚轉為潮紅，伴麻木、燒灼、刺痛感，通常需10～15min，指(趾)變為正常顏色或呈斑狀。
(2)原發性雷諾現象(primary Raynauds phenomenon)：雷諾現象分為兩類：原發性(特發性)雷諾現象，也叫雷諾病(Raynauds disease)和繼發性雷諾現象(secondary Raynauds phenomenon)。前者病因不明，后者則繼發于某些疾病或已知原因的血管痙攣。
對普通人群的調查顯示4%～15%的人有雷諾現象的表現，他們中多數人無血管結構的改變或組織缺血性損害(原發性雷諾現象)。有雷諾現象的病人50%為原發性。典型的原發性雷諾現象開始于青少年，20～40歲多見，女性多于男性。原發性雷諾現象患者在其他方面基本正常，癥狀出現在指(趾)，呈對稱分布。
對醫生而言，重要的問題是要確定雷諾現象是原發的還是硬皮病的首發癥狀。如有雷諾現象者不具有指凹陷、潰瘍、壞疽，甲皺毛細血管和血沉正常，抗核抗體陰性，則很少可能為硬皮病。如甲皺毛細血管袢增大和(或)減少和消失，提示患者有結締組織病如硬皮病。
(3)雷諾現象與硬皮?。河财げ〔∪?0%有明顯雷諾現象，雷諾現象的出現是血管痙攣和指動脈結構異常的表現。與正常人比，硬皮病病人有營養不良，以及在低溫環境下經溫度調節流向皮膚血流的反應過度。同樣在環境轉暖時，解除血管收縮，恢復局部血流的反應亦延遲。
3.肌肉、關節及骨病變
(1)肌肉病變：硬皮病患者常表現明顯的肌痛、肌無力，這可以是硬皮病最早出現的非特異性癥狀。晚期還可出現肌肉萎縮。一方面是由于皮膚增厚變硬限制關節的運動功能，造成肌肉失用性萎縮。彌漫型硬皮病這種情況可發生于任何關節，但手指、腕、肘關節較多見。另一方面也與從肌腱向肌肉蔓延的纖維化有關。還有的是繼發于藥物治療，如皮質類固醇和青霉胺的使用。當硬皮病與多發性肌炎或皮肌炎重疊時病人可有明顯近端肌無力，血清肌酸磷酸激酶(CPK)持續增高。肌電圖顯示多相電位增加，波幅和時限降低，無插入性應激性和纖維顫動。肌肉組織活檢呈炎性改變，炎細胞浸潤、肌纖維變性、萎縮或纖維化。
(2)關節炎：關節炎多發生在手指、腕、膝、踝等四肢關節，關節痛亦可以是硬皮病早期出現的非特異性癥狀。病人常有較明顯的關節疼痛和晨僵，疼痛可從關節沿肌腱涉及上臂及小腿部肌肉。腕、踝、肘、膝關節活動時疼痛加重，并可出現較粗糙的摩擦音，這是因腱鞘和鄰近組織的纖維化及炎癥所致。這種摩擦音多見于彌漫型硬皮病，提示預后不佳。約29%的病人可出現侵蝕性關節病變。
(3)骨病變：X線骨骼檢查可發現骨質疏松，骨硬化，骨破壞，骨萎縮，肢端、指叢骨吸收造成指骨變細變短，軟組織鈣化。關節間隙變窄、骨侵蝕及關節強直較少見。
4.消化系統病變 80%～90%的硬皮病患者可出現消化系統受累。也可是硬皮病的首發癥狀。
(1)口咽部：開口受限，口腔黏膜干燥、硬化，舌乳頭消失，舌肌萎縮，舌不能伸出口外，牙周疾患導致患者咀嚼困難，牙齒脫落及營養不良。一般上咽部功能不受影響，除非紋狀的咽肌受累，出現肌炎或神經肌肉病變。此時，食物經口進入食道將有咽下困難，患者吞咽液體食物時出現嗆咳，經鼻反流，頭、肩前屈均可提示原發性肌病或神經疾患。
(2)食管：80%～90%患者有食管功能異常，常見癥狀是吞咽困難、食物反流及營養不良。吞咽困難常表現為患者吞咽固體食物后感覺食物在食管某一部位有粘住感，飲水后方可緩解。病人食管蠕動減弱可出現飽脹感以及食物急性嵌塞。
由于病人遠端食管的原發性及繼發性蠕動減弱或消失，食管下段括約肌壓力下降，出現反流性食管炎。病人可有胸骨后燒灼痛、惡心，進餐后或平臥時反流癥狀加重，在局限型及彌漫型皮膚病變性硬皮病均可出現食管反流及食管炎。
由于固體食物在胃內滯留而延遲排空加重了食管反流并導致飽脹、惡心、嘔吐。為避免出現這些癥狀患者經常減少進食，導致體重下降，營養不良。
食管疾患的并發癥包括：食物誤吸入肺引起吸入性肺炎，不明原因的咳嗽、聲嘶、不典型胸痛、局部念珠菌感染等。
只有當患者有食管蠕動減弱、胃酸排空延遲時，才會出現食管炎，此時可行鋇餐檢查、內鏡檢查、食管測壓檢查以助確定病變的性質和程度。鋇餐檢查可見食管蠕動減弱或消失、食管擴張，下1/3可見狹窄。內鏡檢查顯示黏膜有不同程度糜爛和變薄，組織病理檢查顯示食管平滑肌萎縮，由纖維組織所代替，黏膜下層和黏膜固有層纖維化。食管測壓檢查可顯示食管收縮力減弱。
一般有食管病變者常伴有明顯的雷諾現象。
(3)胃：較少受累，但患者易有飽脹感，胃竇部血管擴張可以是硬皮病患者胃腸道出血的原因之一。
(4)小腸：由于腸壁纖維化和平滑肌萎縮，導致小腸蠕動異常。通常表現為反復發作的輕度腹痛、腹瀉、體重減輕和營養不良。營養不良和腹瀉是由于腸內容物滯留，細菌過度繁殖而引起的吸收障礙所致。嚴重時患者可出現慢性假性梗阻，表現為腹痛、腹脹和嘔吐。
在進展性腸病變的患者偶見腸囊性積氣，此時腸內氣體可脹入腸壁，偶可脹入腹腔,表現很像腸管破裂。
(5)結腸：結腸各段均可受累。硬皮病患者結腸張力下降，少有腹瀉，常見便秘、下腹脹及便嵌塞。由于硬皮病患者腸壁肌萎縮，其特有的無癥狀性廣口憩室常發生在橫結腸和降結腸部位，若肛門括約肌受累，可出現直腸脫垂和大便失禁。
(6)肝臟：肝臟病變并不常見，但原發性膽汁性肝硬化的出現往往都與CREST綜合征有關。
總之，引起硬皮病消化系統病變的主要原因是神經支配的改變、平滑肌的萎縮和黏膜下層的纖維化。硬皮病腸道的最早損害是神經支配的缺陷。這種缺陷類似于繼發于微血管病的神經組織缺血性損害。晚期胃腸道平滑肌萎縮和黏膜下層及肌層的纖維化成為主要的病理變化。這種神經缺陷和纖維化共同導致消化道不可逆性功能障礙。
5.肺病變 硬皮病患者肺受累很常見，與心臟受累常相伴出現，是患者的主要死因。最早的癥狀是活動后氣短;后期表現為無痰性干咳。胸痛通常不是由硬皮病性肺病變所引起，而是與骨骼肌肉痛、反流性食管炎、胸膜炎或心包炎有關。硬皮病患者同時存在肺間質纖維化和肺動脈血管病變，但以一種病理改變為主，肺間質纖維化在抗Sc1-70抗體陽性的彌漫型硬皮病患者表現比較明顯，且較嚴重，而肺血管病變及肺動脈高壓是CREST綜合征患者的主要肺部表現。硬皮病患者病程中亦可出現繼發于食管病變而導致的吸入性肺炎，由呼吸肌無力而導致的呼吸衰竭、肺出血、胸膜反應、氣胸、肺動脈高壓所致右心衰竭等。
用特異和敏感的方法檢測約80%的患者有肺功能異常。絕大部分肺病變并沒有明顯的臨床癥狀，直到肺纖維化加重，出現肺動脈高壓時才表現出癥狀。此時肺功能檢測顯示限制性通氣障礙，可有肺容積減小[如，用力肺活量(FVC)減少]或一氧化碳彌散量下降，后者可反映氣體交換功能受損，由肺間質纖維化或肺血管病變引起,如果其下降低于預定值的40%，或有一氧化碳彌散量快速下降和(或)肺容量快速下降則提示預后不良。
由嗜中性肺泡炎所致的肺間質纖維化可經CT和(或)支氣管肺泡灌洗法來檢測。X線胸片檢查相對不敏感，但如有異?？娠@示：雙側肺間質紋理增強，肺實質下葉有網狀一結節狀改變。當存在活動性肺泡炎，經高分辨CT檢查，可有“毛玻璃”樣改變。支氣管肺泡灌洗液檢查顯示細胞增多?；颊呖杀憩F為明顯的呼吸困難和一氧化碳彌散量降低肺動脈血管病變出現肺動脈高壓是硬皮病控制中最棘手的問題，在出現嚴重的不可逆的肺動脈高壓前，臨床常很難發現。利用二維超聲心動圖進行非創性檢測有助于早期發現肺動脈高壓的存在。
6.心臟病變 可表現為心肌炎、心包炎或心內膜炎，各種心臟病的明顯臨床征象均提示預后不良。
硬皮病心臟受累的主要癥狀包括活動后氣短、心悸、胸部不適以及心包炎、充血性心力衰竭、肺動脈高壓和心律失常所引起的相應臨床表現，心臟表現的出現與抗Scl-70抗體或抗RNA多聚酶抗體的存在有關。
硬皮病病人可因肺部損害導致肺源性心臟病，引起右心衰竭。無肺纖維化表現的單純性肺動脈高壓癥不多見，幾乎僅見于CREST綜合征。
用各種檢查方法可以估測心臟情況，但需要注意很多心臟癥狀是由硬皮病的肺部病變所引起，因此需注意心室舒張功能及肺動脈高壓是否存在?；顒雍蠛粑щy多繼發于硬皮病的肺損害。心悸、胸痛或暈厥可由心律失?；蛐陌膊∷?。超聲心動圖或心電監護對診斷很有幫助。有心絞痛者可行血管造影檢查以確定有否冠狀動脈硬化。心電圖檢查可顯示心臟傳導異常及心律失常，若結合24h心電監護檢查則更有價值。最常見的心律失常是室性期前收縮(期前收縮)。房性期前收縮(期前收縮)、室上性心動過速、房室或室內傳導異常并不多見。彌漫型硬皮病晚期可出現左心室射血分數下降，在病人運動后用放射性核素掃描檢查，40%～50%的病人可有異常，15%的病人休息時亦表現異常。超聲心動檢查發現病人左、右心室功能均有異常，特別是左心室舒張功能異常比較常見。原因不明的運動后氣短可能就是舒張功能異常的早期表現。
尸檢發現，30%～70%的硬皮病病人有纖維蛋白或纖維粘連性心包炎。30%～40%的病人有小量或大量心包積液。
7.腎臟病變 75%的病人可出現腎臟受累，臨床主要表現為高血壓、蛋白尿和氮質血癥。硬皮病病人最嚴重的腎臟受損表現是迅速出現的高血壓和(或)快速進展的腎功能衰竭，即硬皮病腎臟危象 (scleroderma renal crisis，SRC)。
(1)高血壓：在硬皮病病程中有25%的病人出現高血壓，這是腎臟受累的表現之一。高血壓常以舒張壓升高為主。高血壓的出現常提示預后不
(2)蛋白尿：病人常有間歇性蛋白尿和(或)顯微鏡下血尿。少數病人表現為大量蛋白尿或腎病綜合征，有時蛋白尿和高血壓及氮質血癥可合并出現，這類病人預后差。
(3)氮質血癥：1/4以上病人可出現血尿素氮增高，肌酐清除率下降。出現急性腎功能衰竭時，血尿素氮的升高可比血肌酐升高更為明顯，提示腎血流量不足。如同時伴有惡性高血壓，病人可表現為少尿性腎衰。硬皮病病人腎功能衰竭并非完全不可逆，經透析及適當的藥物治療后，部分病人腎功能可以恢復。導致腎功能衰竭的常見誘因為心衰、感染、脫水、手術等應激情況。出現腎功能衰竭的病人預后較差。
(4)硬皮病腎臟危象：10%的硬皮病病人可出現腎臟危象，其中80%的腎臟危象出現在發病的頭4年內。一般發生在冬季。有腎臟危象的病人可有突發的典型的惡性高血壓，表現為頭痛、視力下降、抽搐、癲癇發作、意識模糊甚至昏迷等神經系統改變，以及充血性心力衰竭和快速進行性腎功能衰竭。病人常以舒張壓增高為主，可出現高血壓腦病。伴有視盤水腫、眼底出血和滲出，血漿腎素活性增高。病人亦可出現微血管病性溶血性貧血和血小板減少，此種情況多見于血壓正常的腎臟危象病人。出現腎臟危象者常在幾周內迅速演變為少尿性腎衰。據報道其發生率為10%～40%，其中大部分病人從出現惡性高血壓到死亡僅不到3個月時間。而局限型硬皮病伴抗著絲點抗體陽性者多不發生腎臟危象。
硬皮病病人出現腎臟危象的危險因素包括：彌漫性皮膚病變、新出現的不明原因的貧血、存在抗RNA多聚酶Ⅲ抗體。有人提出大劑量糖皮質激素的使用及小劑量環孢霉素A的應用可促進腎臟危象的出現。而非惡性高血壓、尿檢查異常、血漿腎素水平增高、抗著絲點抗體及抗拓撲異構酶抗體陽性并非硬皮病腎臟危象的預測指標。
8.其他臨床表現
(1)抑郁：50%的硬皮病病人有抑郁表現。其表現的程度與病人的性格特點及所受到的關心照顧情況有關，而與病情無關。
(2)性功能減退：在硬皮病病人比較常見。特別是在男性病人通常繼發于神經血管病變。
(3)眼干、口干：這是硬皮病病人常有的表現。小唾液腺活檢顯示有纖維化改變，而不伴有舍格倫綜合征所特有的淋巴細胞浸潤，在絕大多數病人也沒有檢出抗SSA (Ro) 抗體及抗SSB(La)抗體。說明硬皮病病人的黏膜干燥在發生機制上與舍格倫綜合征不同。
(4)神經系統病變：硬皮病無中樞神經系統受累表現。但可累及周圍神經，如出現三叉神經病、腕管綜合征等。神經功能異常往往繼發于微血管病變。如雷諾現象就與增加了腎上腺素能神經反應性有關。胃腸道表現亦與膽堿能神經功能受損有關。表明硬皮病病人有自主神經功能失調。
(5)甲狀腺功能低下：25%的病人有甲狀腺功能減退，這與甲狀腺纖維化或自身免疫性甲狀腺炎有關。病人血清中可有抗甲狀腺抗體，病理表現為淋巴細胞浸潤。
(6)妊娠：硬皮病病人常有月經不正常，因此受孕率低于正常。出現自發性流產、早產及低體重兒的比率均高于正常人群。但這并不意味著硬皮病病人在病程中不能妊娠，通常妊娠不會加重系統性硬化病的病情，但妊娠可加重反流性食管炎和心臟癥狀。
9.硬皮病和惡性腫瘤 硬皮病病人發生惡性腫瘤是同年齡組普通人群的2.1倍。老年病人及抗拓撲異構酶抗體陽性的病人癌癥發生率增高。病人可在有肺纖維化病變的基礎上并發肺癌，亦有并發乳腺癌的報道。
10.CREST綜合征 這是系統性硬化病的一種特殊癥狀亞型，主要表現為皮下鈣質沉積、雷諾現象、食管蠕動異常、指(趾)硬化和皮膚毛細血管擴張。皮下鈣質沉積可見于40%的病人，比較有特征性的沉積位置是雙手，特別是手指，還有骨性突起部位，如肘的鷹嘴區，以及關節周圍組織，如腱鞘和滑囊等，實際上任何部位均可出現。沉積的鈣形成不規則形、無壓痛的硬塊，直徑從幾毫米到幾厘米不等。上覆的皮膚可正常、可發炎或形成潰瘍，自破潰處的皮膚排出似白堊樣物，破潰的皮膚容易感染。本綜合征病人均有明顯的雷諾現象，出現率達100%。病人食管蠕動功能減弱，可出現與系統性硬化病食管受累相同的臨床癥狀。指(趾)硬化，從遠端開始逐漸向近端擴展，局部皮膚增厚，形成臘腸樣改變，有時伴有指(趾)遠端骨質吸收。皮膚毛細血管擴張可出現于手部、甲周、顏面、頸、胸、背部。本征進展緩慢，內臟受累較輕，預后較好。但此類患者可出現肺間質病變及肺動脈高壓，亦可并發原發性膽汁性肝硬化。
【診斷】
1.硬皮病最常見的首發癥狀是雷諾現象、疲勞和骨骼肌痛。這些癥狀可持續數月，難以確診，這類病人常被診為“未分化結締組織病”(UCTD)。但如這類病人伴有以下特點則對硬皮病的診斷有早期提示作用：雷諾現象出現于年齡較大的病人、雷諾現象較嚴重、甲皺毛細血管檢查異常，硬皮病相關抗核抗體陽性(如抗拓撲異構酶或抗著絲點抗體)。通常提示硬皮病診斷的第一個線索是皮膚增厚，常從手指和手的腫脹開始。系統性硬化病的診斷主要依據硬皮、雷諾現象、內臟受累及特異性抗核抗體的出現。
目前采用美國風濕病學會1980年制定的硬皮病分類標準。該標準的敏感性為91%，特異性為99%。凡具備以下1個主要標準或2個次要標準者可以診斷為系統性硬化病。
主要標準：近端硬皮如手指、掌指或跖趾關節近端皮膚的對稱性增厚、繃緊和硬化。
這類變化可累及四肢、面部、頸部和軀干(胸部和腹部)。
次要標準：
(1)硬指：上述皮膚改變僅限于手指。
(2)手指凹陷性瘢痕或指墊變?。喝毖碌闹讣獍枷莼蛑笁|組織喪失。
(3)雙肺基底部纖維化：無原發性肺疾患者雙肺底部出現網狀、線形或結節狀密度增高影，亦可呈彌漫斑點狀或蜂窩狀。
2.CREST綜合征 具有5大特征性表現：皮下鈣質沉積、雷諾現象、食管蠕動異常、指(趾)硬化和皮膚毛細血管擴張。具備其中3條或3條以上的特征性表現，再加上抗著絲點抗體陽性?？梢源_定診斷。

(一)局限性硬皮病需與下列諸病鑒別：
1.斑萎縮 早期損害為大小不一，呈皮色或青白色，微凹或隆起，表面起皺，觸之不硬。
2.萎縮性硬化性苔蘚 皮損為淡紫色發亮的扁平丘疹，大小不一，常聚集分布，但不互相融合，表面有毛囊角質栓，有時發生水皰，逐漸出現皮膚萎縮。
(二)系統性硬化癥需與下列諸病鑒別：
1.成人硬腫?。浩p多從頭頸開始向肩背部發展，真皮深層腫脹和僵硬。局部無色素沉著，亦無萎縮及毛發脫落表現，有自愈傾向。
2.混合結締組織?。夯颊呔哂邢到y性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎或多發性肌炎等病的混合表現，包括雷諾氏現象，面、手非凹陷性浮腫，手指呈臘腸狀腫脹，發熱，非破壞性多關節炎，肌無力或肌痛等癥狀。浸出性核抗原(ENA)和RNP的抗體均可呈高滴度陽性反應。
3.化學物、毒物所致硬皮病樣綜合征 接觸聚氯乙烯、苯等化學物，以及食用毒性油或某些藥物和接受硅膠乳房隆起術的人可以出現硬皮以及硬皮病的某些其他癥狀。但這些人臨床無典型的硬皮病表現，血清中無特異的自身抗體，停止接觸，癥狀可漸消失，易與硬皮病鑒別。