范科尼綜合征別名：多種腎小管功能障礙性疾病

本病較罕見，多于成年出現癥狀，有腎性糖尿、多種氨基酸尿、高鈣尿癥、腎丟失鈉、低磷血癥、近端腎小管性酸中毒、低尿酸血癥、腎小管性蛋白尿，低鉀血癥(肌無力、軟癱、周期性癱瘓等)，低鈣血癥(手足搐搦癥)等。長期低鈣血癥，可引起繼發性甲狀旁腺功能亢進、腎性骨病。本病最突出的臨床表現為小兒維生素D缺乏病和成人的骨軟化癥。繼發性范可尼綜合征的臨床表現，基本上與原發性者同，但可有其根底疾病的臨床表現。本綜合征臨床表現復雜，根據其臨床類型分述如下：
1.原發性Fanconi綜合征 包括3種類型：
(1)成人型Fanconi綜合征：10～20歲以后起病，有多種腎小管功能障礙，如全氨基酸尿、糖尿、磷酸鹽尿、高血氯性酸中毒、低鉀血癥等。突出的癥狀是軟骨病，少數病例可有酮癥晚期可出現腎功能衰竭。
(2)嬰兒型Fanconi綜合征：多于6～12個月發病，多尿、煩渴、脫水、便秘、無力、拒食、發熱，生長發育遲緩腎性氨基酸尿，可有抗維生素D佝僂病及嚴重營養不良現象。實驗室檢查呈低血鉀、低血磷、低血鈣及堿性磷酸酶增高、高氯性代謝性酸中毒、尿中可滴定酸及NH4 可減少，尿糖微量或4～5g/d，血糖正常，急性起病者預后差，常死于尿毒癥。慢性起病者多于2歲以后發病，癥狀較輕，突出表現為侏儒和(或)抗維生素D佝僂病。
(3)特發性刷狀緣缺失型Fanconi綜合征：1984年Manz等首次報道1例小兒由于近曲小管刷狀緣完全缺失而引起Fanconi綜合征，因為葡萄糖及各種氨基酸載運系統完全喪失，故這些物質的清除率近于腎小球濾過率。
2.繼發性Fanconi綜合征 多有原發病，不同病因引起者表現各有不同。
(1)胱氨酸儲積癥：本癥又稱Lignac-Fanconi綜合征，系胱氨酸沉著于細胞溶酶體而表現為Fanconi綜合征。正常人細胞內溶酶體是細胞內蛋白降解的部位，細胞內蛋白降解產生氨基酸通過溶酶體膜轉輸系統輸入胞質而被再利用。本病因溶酶體內胱氨酸運載體有缺陷，使胱氨酸在溶酶體中儲積，從而破壞了溶酶體的完整性，并可使具有破壞性的溶酶體酶漏至細胞漿，影響了功能。本病與胱氨酸尿癥不同，后者是腎小管上皮轉運胱氨酸障礙，只引起胱氨酸尿，前者則引起許多器官細胞內胱氨酸儲積，腎臟是主要受累器官之一。
胱氨酸儲積病所引起的Fanconi綜合征不同于其他原因所致Fanconi綜合征，常以失鉀、脫水、多飲、滲透性利尿為突出表現。臨床上可分3型：
①嬰兒型或腎病型：胱氨酸沉積于各種組織溶酶體內，在白細胞內可能比正常大80倍，腎臟髓質可能沉著近100倍，因腎小管損傷出現各種癥狀，患兒多于6個月左右開始發病，多尿、煩渴、便秘、多飲、嘔吐、拒食、消瘦、發育障礙，由于脫水有反復發熱，可發生維生素D缺乏病及侏儒癥。由于角膜、結膜的胱氨酸沉著而畏光，眼底周圍色素脫失，可引起末梢視網膜病變。此外尚可表現為甲狀腺功能低下、糖尿病、脾大、腦水腫、肌病等。腎小管功能障礙表現為腎濃縮功能障礙、氫離子排泄功能障礙，而至尿液不能酸化至pH 5.5以下，呈腎小管性酸中毒。
②兒童型或中間型：10歲左右發病，進展較慢，骨病不嚴重，無侏儒癥。組織胱氨酸含量遠較嬰兒型為低，白細胞內胱氨酸含量為正常的30倍，也可表現為腎臟病變，甚至發展為尿毒癥，骨骼畸形、畏光、視網膜病變、胱氨酸引起的脾大也可產生。Fanconi綜合征表現不明顯。
③成人型：無腎病表現，以其他器官功能障礙為主。成人型又可分為急性與慢性，前者與嬰兒型類似，后者與兒童型類似。
通過骨髓片、白細胞、直腸黏膜中的結晶分析或裂隙燈檢查角膜有胱氨酸結晶而診斷。嬰兒型因患兒拒食引起饑餓性酮癥加上腎小管性糖尿，易誤診為幼兒糖尿病，需提高警惕。
(2)Lowe綜合征：本綜合征系Lowe 1952年首先報道，亦稱眼-腦-腎綜合征，臨床表現特點為：
①眼癥狀：先天性白內障(雙側)伴有先天性青光眼(牛眼)、視力嚴重障礙、眼球震顫及畏光。
②腦癥狀：嚴重智力發育遲緩，肌張力低、腱反射減弱或消失，患兒?？奁鼧蛹饨?。
③腎小管功能障礙：多組氨基酸尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿、尿酸化功能差，尿中排出賴氨酸、酪氨酸為多。還可有腎小管性蛋白尿、后期可發生慢性腎功能不全。按自然發展可分為3期：嬰兒期，以眼腦癥狀為主。表現為頭顱畸形(長頭，前額高出，鞍鼻，高腭弓等);兒童期，出現不完全Fanconi綜合征，有腎小管性蛋白尿，嚴重磷酸鹽尿可引起抗維生素D佝僂病或骨質疏松。一般情況下有較輕或無糖尿、失鉀及多尿。常有臍疝、隱睪畸形，以及特殊的手指小關節炎;成人期，腎小管病癥狀消退，出現腎功能不全或營養不良，常合并肺炎而死亡。本綜合征主要是對癥治療，如糾正腎小管性酸中毒，抗維生素D佝僂病的治療等。無根治辦法，預后不良。常因繼發感染或腎功能衰竭而于兒童期死亡。
(3)肝豆狀核變性(Wilson病)：本病系少見的隱性遺傳性代謝性疾病。因為血漿銅藍蛋白(ceruloplasmin)含量降低，銅氧化酶活性降低導致腸道大量吸收銅，大量銅沉積于肝、腦、角膜、腎小管引起相應的癥狀。銅沉積于腦及肝引起錐體外系神經癥狀及肝硬化，銅沉積于角膜引起Kayser-Fleischer環。銅沉積于近端腎小管及遠端腎小管引起Fanconi綜合征，可伴有重碳酸鹽丟失和腎鈣質沉著伴高鈣尿癥，腎小管性酸中毒，腎鈣化，腎結石。
本病可用青霉胺治療，促進銅從尿中排出但停用后會復發。其他治療如二巰丙醇(BAL)可增加銅排出，口服硫化鈉可改善神經系統和肝癥狀，但腎小管病變無改善，骨化醇可治療骨病變。
(4)遺傳性果糖不耐受：本病為常染色體隱性遺傳的酶缺乏病。因肝、腎組織中缺乏1-磷酸果糖醛縮酶或者1，6-二磷酸果糖醛縮酶的活性下降，從而使1-磷酸果糖不能裂解而儲積于細胞內產生病變，同時因不能產生ATP而影響細胞的能量代謝。若給患者輸注果糖可產生Fanconi綜合征復合腎小管功能障礙，若杜絕果糖則腎小管功能正常。本病的發病機制可能是由于腎皮質細胞內降解1-磷酸果糖的醛縮酶缺乏，小管上皮細胞內磷酸鹽減少，對腺苷脫氨酶(ADA)的抑制作用減弱，以至ADA活性增強，使腺苷脫氨生成次黃苷(inosine)，經核苷磷酸化酶作用生成次黃嘌呤，再由黃嘌呤氧化酶作用生成尿酸。故產生低磷高尿酸血癥。另外，由于磷可增加腎皮質中ATP產生率，使果糖轉化為α-磷酸甘油，當低磷血癥時，ATP生成減少，也會影響到能量供應。由此可見1-磷酸果糖不是毒性代謝產物，它不抑制酶系統，而是由于磷的耗空使ATP及其他高能磷酸化合物在腎小管細胞某些位點的產生受到很大限制。
嬰兒期因攝食乳糖無癥狀，當食用果糖或水果時急性發病，攝食后20～40min出現嘔吐、腹瀉、低血糖與高尿酸血癥，2h后出現急性Fanconi綜合征，乳酸性酸中毒、高膽紅素血癥、肝大。及時停止攝入果糖，治療低血糖，病情可能緩慢逆轉，否則可直接威脅生命。
(5)酪氨酸血癥(tyrosinemia)：本病是由于患者缺少對羥苯丙酮酸氧化酶(hydroxylphenyl puruvic acid oxidase)而導致酪氨酸代謝異?？梢餏anconi綜合征。其特征是血中酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、丙氨酸顯著增加，其他氨基酸很少增加。在尿中排出酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和對羥苯丙酮酸，對羥苯乙酸的酚酸代謝產物也增加。臨床上本病分成兩型：Ⅰ型酪氨酸血癥即為暫時性高酪氨酸血癥。若投以酪氨酸會發生肝腎功能復合損害，長期持續則腎皮質腎小管發生變性，肝硬化伴門脈高壓和腹水。有的病例出現維生素D缺乏病，白內障形成或由于胰島細胞肥大而引起低血糖癥。Ⅱ型的特征為持續性高酪氨酸血癥，病情持續發展，有嚴重智力障礙，皮膚異常、白內障、生長緩慢，而無明顯的肝腎損害，其對羥苯丙酮酸氧化酶活性正常。
飲食治療(如低酪氨酸、低苯丙氨酸飲食)可改善Ⅱ型患者病情，對Ⅰ型患者可減輕腎小管損害，但對嚴重肝損害無效。
(6)細胞色素C氧化酶缺乏癥：本病可引起Fanconi綜合征，這是因為腎小管上皮細胞線粒體中缺乏該酶而使電子傳遞鏈中ATP合成及氧化磷酸化過程障礙?；颊叨嘣诔錾?1～13周發病，主要表現為線粒體肌病，乳酸性酸中毒及腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿等腎小管功能障礙。
(7)多發性骨髓瘤所致Fanconi綜合征：多發性骨髓瘤可伴有腎淀粉樣變性或輕鏈蛋白(κ或λ)引起腎小管損傷而致非遺傳性繼發性Fanconi綜合征。臨床特征為骨痛、肌無力、疲乏、貧血、骨軟化癥、假性骨折等，并有葡萄糖尿氨基酸尿、磷酸鹽尿、腎性尿崩癥、腎小管性酸中毒等腎小管功能不全的表現。其中Fanconi綜合征為多發性骨髓瘤的伴發癥狀。
(8)毒性物質引起的Fanconi綜合征：毒性物質可引起繼發性Fanconi綜合征。例如過期的四環素其降解產物具有腎小管毒性。其臨床特征為肌病、眩暈、酸中毒、多尿、低鉀血癥。雖然停藥后可能恢復，但有的病程可持續2年以上。
根據患者有引起近端腎小管損害的病因，具備以近端腎小管損害為主的實驗室證據，特別是有氨基酸尿、磷酸鹽尿及葡萄糖尿，結合各疾病的特點而確立診斷(表2)。

1.嬰兒型Fanconi綜合征鑒別診斷應注意其他原因所致的腎小管性酸中毒，肌無力癥狀或步態不穩類似神經系統病變或原發性肌病。也極似Fanconi綜合征的嬰兒型應注意區分。
2.成人因其他代謝性骨病引起骨質疏松伴肌病也類似Fanconi綜合征;尿毒癥患者可有葡萄糖尿或氨基酸尿而無低磷酸鹽血癥;Wilson病也會與運動系疾病相混淆?？傊?，復合性腎小管排出溶質過多必須尋找其原發疾病。