慢性腎衰竭別名：慢性腎衰，腎功能不全，腎衰

慢性腎衰竭

(一)發病原因
慢性腎功能衰竭的病因以各種原發性及繼發性腎小球腎炎占首位，其次為泌尿系統先天畸形(如腎發育不良，先天性多囊腎，膀胱輸尿管反流等)，遺傳性疾病(如遺傳性腎炎，腎髓質囊性病，Fanconi綜合征等)全身性系統疾病中以腎小動脈硬化、高血壓、結締組織病等多見。近年來，CRF的原發病有所變化，腎間質小管損害引起的CRF也逐漸受到人們的重視，糖尿病腎病、自身免疫性與結締組織疾病腎損害，引起的CRF也有上升趨勢。在西方國家繼發性因素已占主要原因，根據美國近年的統計，引起慢性腎功能衰竭的首要疾病為糖尿病、高血壓，腎小球疾病占第3位。而我國仍以慢性腎小球腎炎為主，繼發性因素引起的CRF依次為高血壓、糖尿病和狼瘡性腎炎。另外，乙肝相關性腎炎導致的CRF也為國內外學者所關注。
(二)發病機制
就慢性腎臟病進展、CRF的發病機制，歷年來先后提出“尿毒癥毒素學說”、“完整腎單位學說”、“矯枉失衡學說”、“腎小球高濾過學說”、“脂質代謝紊亂學說”、“腎小管高代謝學說”等等，但沒有一種學說能完整地解釋其全部的發病過程。近十余年來，隨著分子生物學的飛速發展及其在腎臟病領域的應用，加深了人們對CRF發生機制的認識，已有的學說不斷得到補充和糾正，新的學說不斷涌現，特別是逐漸認識了各種生長因子和血管活性物質在CRF進展中的作用。晚近，有學者又提出了“尿蛋白學說”、“慢性酸中毒學說”以及高蛋白飲食、腎內低氧對腎功能的影響，對于了解腎小球疾病如何引起腎小管、間質損害，腎小管、間質損害又如何加重腎小球疾病的認識具有重要意義。
1.腎小球高濾過學說 20世紀80年代初，Brenner等在5/6腎切除大鼠，應用微穿刺研究證實殘余腎的單個腎單位腎小球濾過率(single nephron GFR，SNGFR)增高(高濾過)、血漿流量增高(高灌注)和毛細血管跨膜壓增高(高壓力)即著名的“三高學說”或“腎小球高濾過學說”。
其產生的機制主要是殘余腎單位入球小動脈較出球小動脈擴張更加顯著所致。一般認為是因為入球小動脈擴張與擴血管物質前列腺素分泌過多，以及對血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)不敏感有關，而出球小動脈擴張相對較少則與該動脈對AngⅡ的敏感性增加有關;另外，入球小動脈對AngⅡ的敏感性低與局部內皮細胞來源血管舒張因子(EDRF，現認為主要是NO)分泌增多有關。
當處于高壓力、高灌注、高濾過的血流動力學狀態下，腎小球可顯著擴展，進而牽拉系膜細胞。周期性機械性牽拉系膜細胞，可以使膠原Ⅳ、Ⅴ、Ⅰ、Ⅱ、纖維連接蛋白(fibronectin，FN)和層粘連蛋白(laminin)的合成增多，細胞外基質(ECM)增加，腎小球肥大在某種程度內得到緩沖并減輕了腎小球壓力、增加腎小球順應性。然而，大量ECM積聚，加以高血流動力學引起腎小球細胞形態和功能的異常，又會使腎小球進行性損傷，最終發展為不可逆的病理改變即腎小球硬化。
2.矯枉失衡學說 20世紀60年代末～70年代初，Bricker等根據對CRF的一系列臨床和實驗研究，提出了矯枉失衡學說(trade-off hypothesis)。這一學說認為，CRF時體內某些物質的積聚，并非全部由于腎臟清除減少所致，而是機體為了糾正代謝失調的一種平衡適應，其結果又導致新的不平衡，如此周而復始，造成了進行性損害，成為CRF患者病情進展的重要原因之一。
CRF時，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)升高造成的危害是最好的說明。隨著CRF降低，尿磷排泄量減少，引起高磷血癥，由于血清中鈣磷乘積的升高，一方面使無機鹽在各器官(包括腎臟)沉積，出現軟組織鈣化;另一方面，低鈣血癥又刺激了PTH的合成和分泌，以促進尿磷排泄，并升高血鈣，但對甲狀旁腺的持續性刺激可導致甲狀旁腺的增生及繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism，SHP)，從而累及骨骼、心血管及造血系統等。
矯枉失衡學說對于進一步解釋各種慢性腎臟疾病進展的原因，加深人們對CRF時鈣磷代謝紊亂及SHP發病機制的認識具有重要意義，一直為各國學者所推崇。近30年來，這一領域的研究取得了重大進展，對Bricker等提出的這一學說的某些認識又有了新的認識。
首先，磷的潴留并非產生SHP的始動因素。大量研究報告表明，在腎衰早期患者血清PTH升高之前，并未出現高磷血癥，血磷水平反而降低。只有當腎衰進入晚期(GFR<20ml/min)時，患者才出現磷的潴留。而高磷血癥不僅通過低鈣血癥，亦可以通過其它途徑或直接促進PTH的分泌。近年來發現，腎小管細胞內磷負荷升高，抑制了1α-羥化酶的活性，使25-(OH)2D3轉化為1，25-(OH)2D3減少，削弱了對PTH分泌的抑制。磷對甲狀旁腺還可能具有直接作用，因為低磷飲食可在血清中鈣和1，25-(OH)2D3濃度無變化的情況下，降低PTH及其前體PTHmRNA的水平。
其次，低鈣血癥并非引起SHP的惟一直接原因。實際上，早期腎衰患者在低鈣血癥出現之前血清PTH已經升高，補充血鈣至正常水平并不能阻止SHP的產生與發展。因此，除了低鈣血癥外，還有其他重要因素參與了SHP的形成。
3.腎小管高代謝學說 研究認為，在慢性腎衰進展過程中，腎小管并不是處于被動的代償適應或單純受損狀態，而是直接參與腎功能持續減低的發展過程。其中，腎小管高代謝已為動物實驗所證實，當大鼠切除5/6腎后，其殘余腎單位氧耗量相當于正常大鼠的3倍。其機制可能是多方面的，如可能與殘余腎單位生長因子增加、溶質濾過負荷增加、脂質過氧化作用增強、多種酶活性增加、Na -H 反向轉運亢進和細胞內Na 流量增多有關。
腎小管的高代謝可引起剩余腎單位內氧自由基生成增多，自由基清除劑(如谷胱甘肽)生成減少，進一步引起脂質過氧化作用增強，進而導致細胞和組織的損傷，使腎單位進一步喪失。
此外，間質淋巴-單核細胞的浸潤并釋放某些細胞因子和生長因子，亦可導致小管-間質損傷，并刺激間質纖維母細胞，加快間質纖維化的過程。
4.蛋白尿學說 近年來，尿蛋白在腎小管-間質損害中逐漸引起人們的重視，臨床和實驗研究均證實尿蛋白作為一個獨立的因素直接同腎功能損害程度正相關。
臨床上，ACEI不僅能控制腎病患者高血壓，而且能降低蛋白尿，即使對血壓正常的患者亦有此作用，并且有延緩腎功能下降趨勢，進一步支持以上結論。但尿蛋白如何加重腎功能損傷的機制尚未真正闡明，可歸納為以下幾個方面：
(1)尿蛋白對腎小球系膜細胞的毒性作用：大多數進行性腎功能衰竭動物模型都可觀察大量蛋白在系膜區積聚，可以促進系膜細胞增生，增加ECM蛋白產生，因而加重腎小球硬化。特別值得注意的是，脂蛋白在此過程中起著重要的作用。動物實驗表明，在蛋白尿狀態下，腎小球內有大量脂蛋白如Apo B、LDL、VLDL及Apo A積聚，脂蛋白可以引起下面一系列變化：
①LDL同其系膜細胞上受體結合，刺激原癌基因如c-fos和c-jun表達，導致系膜細胞增生。
②LDL可以增加ECM蛋白中糖蛋白如FN產生，誘導MCP-1和PDGF基因表達增加。
③LDL可以在巨噬細胞和系膜細胞中形成氧化型LDL，現在認為氧化型LDL比LDL更具有毒性，可以刺激巨噬細胞產生多種生長因子，細胞因子和其能刺激膠原合成和系膜細胞增殖的介質，進一步促進腎小球硬化，給予抗氧化劑如維生素E和維生素C能明顯降低氧化型LDL的毒性作用。
(2)尿蛋白對近端腎小管細胞的直接毒性作用：正常情況下，腎小球濾過的蛋白質可以出現在腎小管液中，再通過入胞作用在近端小管重吸收入血，但大量蛋白質超過腎小管重吸收能力，可以引起腎小管的損害。過度的尿蛋白可以增加溶酶體的負荷，引起溶酶體腫脹、破裂，大量溶酶體中蛋白酶釋放入血中，引起近端腎小管損傷。
(3)尿蛋白可以改變腎小管細胞生物活性：從胚胎來源上，近端腎小管來源于間充質細胞，與成纖維細胞和免疫系統的細胞接近。最近的研究表明尿蛋白可以調節腎小管細胞功能，改變它們的生長特性和細胞因子及基質的蛋白的表型。
細胞培養研究證實，當人類腎臟皮質上皮細胞暴露在腎小管液環境中，可以使MCP-1 mRNA和蛋白表達增加。MCP-1主要為單核細胞產生，亦可由腎小管上皮細胞產生，它可以不依賴于酪氨酸激酶或蛋白激酶途徑，本身具有獨特的信號轉導通路，即借助轉錄因子-核因子卡巴B(nuclear factor kapa B，NFκB)。通常情況下，NFκB以無活性形式存在于細胞漿中，可被其抑制亞單位IκB蛋白降解產物激活，結果，NFκB二聚體轉位至細胞核內，充當轉錄因子刺激干擾素、細胞介質及細胞黏附因子等基因轉錄，包括MCP-1。
蛋白尿介導腎小管損害亦與整合素表達有關，后者是一種介導細胞與細胞、細胞與ECM黏附的異二聚體糖蛋白，在ECM蛋白合成、降解及再分布方面起著重要的作用。正常情況下，在人類培養的腎小管細胞上普遍表達α3β1，局限性表達αvβ5。最近的研究表明當培養的腎小管細胞中加入白蛋白時，可引起一個劑量依賴的αvβ5表達，只是這種白蛋白需攜帶脂分子才有此作用。
(4)一些特殊的蛋白質引起的腎損害：白蛋白在腎小管液中可引起損傷，這種脂分子主要是其中含有的脂肪酸引起。
腎小球濾過液轉鐵蛋白流過腎小管時，其酸性環境可以使轉鐵蛋白釋放出Fe2 離子，Fe2 離子可引起腎小管細胞釋放乳酸脫氫酶(LDH)和脂質過氧化物丙二醛。通過氧自由基損害腎小管。亦有研究證實，轉鐵蛋白可以使近端腎小管細胞MCP-1 mRNA表達上調，加重腎小球損害。
補體濾出到腎小管中，含有大量膜攻擊復合物C5b-9，在進行性腎小球損害中起著一定的作用。腎小球腎炎時，尿中氨的水平同尿蛋白水平呈正相關，大量尿蛋白重吸收產生，氨產生增加，氨可以通過旁路途徑激活補體，產生C5a和C5b-9，C5b-9則可以促進腎小球上皮細胞產生細胞介質，刺激膠原合成，引起腎小球進行性硬化。
(5)尿蛋白對腎小球代謝的影響：綜上所述，尿蛋白在進行性腎臟損傷的機制。
5.脂質代謝紊亂學說 進行性腎功能損害常表現有脂質代謝紊亂，如血漿三酰甘油、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、飽和脂肪酸增多，特別是富含載脂蛋白(ApoB)的脂蛋白增多，而高密度脂蛋白和不飽和脂肪酸降低。脂質代謝紊亂除引起動脈硬化而加速腎功能損害外，還可通過多種途徑促進腎小球硬化，進一步導致腎功能進行性下降。
6.酸中毒矯枉失衡學說 腎臟是機體調節酸堿平衡最重要的器官之一，慢性腎臟疾病由于多種途徑異常導致腎臟對酸負荷調節能力下降，然而，對整個腎臟而言，部分健存的腎單位必然會通過多種機制加速酸性物質的產生，在一定的時間內，往往會維持相對正常的酸堿平衡，但是這要付出一定的代價，甚至會促進腎臟病進展。同矯枉失衡學說一樣，有學者亦把因酸中毒代償引起的腎臟損害稱之為酸中毒矯枉失衡學說(Trade-off hypothesis in acidosis)。氨產生過多及酸中毒可以通過多種機制促進腎臟病進展。
(1)氨的促生長作用：一方面氨能夠增加AngⅡ促進二酰甘油(DAG)生成的效應，氨亦能與各種生長因子協同刺激三磷酸肌醇通路，增加PKC的活性，促進蛋白質合成。另一方面氨能夠抑制蛋白質降解。
(2)補體機制：氨可以通過激活補體的旁路途徑引起腎小管-間質損害。例如氨能直接裂解途徑中C3分子中硫脂鍵形成酰胺化C3，后者再通過C3/C5轉化酶，進而裂解C3。激活的C3可直接與系膜表面氨基起反應引起損害;亦能產生C5a和C5b-9，C5a作為趨化因子吸引各種炎癥細胞在腎小管-間質積聚，C5b-9則作為膜攻擊復合物直接溶解細胞膜。
(3)尿鈣排出增加：枸櫞酸分子中含有3個COOH可代謝成HCO3-而抵消一部分酸負荷，然而，酸中毒時使尿枸櫞酸水平降低，而正常枸櫞酸在尿中可與鈣結合成可溶性形式排出，這樣結果必然會促進腎結石和腎石病進展，加重腎功能障礙。
(4)促進腎臟囊腫形成：酸中毒可引起細胞內低鉀，后者促進腎囊腫形成。
7.蛋白質飲食與腎功能進展 高蛋白飲食引起或加重腎功能進展的機制主要有以下幾方面：
(1)血流動力學機制：以往認為高蛋白飲食引起跨腎小球毛細血管壓升高主要是由于前列腺素代謝異常而致擴血管前列腺素如PGE2和PGI2增加所致，現在人們在實驗中發現高蛋白飲食引起的血流動力學紊亂引起的腎臟損害如腎組織肥大是不均勻分布的，主要集中在尿液濃縮區域如外髓質的內層(IS)和近髓質腎單位。進一步研究證實一次高蛋白飲食后2～3h，血漿抗利尿激素(ADH)水平上升約2倍，同時尿滲透壓亦明顯增加，長期高蛋白飲食則血漿ADH水平約增加2.6倍。因此，現在認為高蛋白飲食所致血流動力學損害同尿液濃縮過程相近似，一方面血漿ADH升高引起髓襻升支粗段(TAL)NaCl重吸收增加，導致TAL和IS段肥大，同時增加髓質間質溶質梯度，增加尿液濃縮能力，自由水清除率下降。另一方面，TAL段NaCl重吸收增加，流向致密斑NaCl濃度下降，抑制局部RAS系統，進而抑制管-球反饋(TGF)，腎小球入球小動脈擴張，GFR增加，長期腎小球高濾過可致腎臟肥大。
(2)非血流動力學機制：高蛋白飲食還能增加近端腎小管：Na /H 逆向轉運蛋白活性和氨的產生，而進一步促進腎臟肥大。
(3)高蛋白飲食與RAS：高蛋白飲食不僅能激活全身RAS系統，亦能激活腎局部RAS系統。眾多臨床和實驗中證實一次高蛋白飲食后血漿腎素活性、血漿AngⅡ濃度以及腎臟腎素mRNA表達明顯增加蛋白飲食后腎皮質、腎小管刷狀緣ACE活性明顯增加。AngⅡ現在被認為不僅是一個血管活性物質，促進腎小球高濾過，更是一種促生長因子，可以通過多種途徑促進腎臟病進展。
(4)色氨酸代謝產物的作用：色氨酸代謝產物硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate)亦能引起或加重腎小球硬化。正常情況下色氨酸在腸道中大腸埃希桿菌的作用下代謝為吲哚，在大腸中吸收入血，在肝臟中轉化為硫酸吲哚酚，由腎臟排泄。腎功能不全時，硫酸吲哚酚在體內積蓄，不僅作為一種尿毒癥毒素引起一系列尿毒癥癥狀之外，還能刺激腎組織產生TGFβ、TIMP和1α (Ⅳ)型膠原，促進腎臟纖維化。
(5)精氨酸及其代謝產物的作用：L-精氨酸在內皮型NO合成酶(Enos)作用下產生的NO可擴張血管，有一定腎臟保護作用，但產生量相對較少。L-精氨酸在組織誘生型NO合成酶(Inos)作用下產生的NO，在某些腎臟病如膜增生型腎小球腎炎中則有明顯的損害作用。最近有學者在ATS誘導的腎炎模型中發現預先用NO合成酶抑制劑L-NMMA則系膜細胞溶解被抑制90%以上，同時間質單核巨噬細胞浸潤亦明顯減少。然而，在其他腎臟病如糖尿病腎病晚期NO則起明顯的保護作用。
8.腎內低氧與慢性腎臟病進展 由腎小球損害引起的腎內低氧的原因主要是繼發于腎小球損害所導致的腎內血流動力學紊亂。一方面，殘存的腎小球往往處于高濾過狀態，入球小動脈和出球小動脈常代償性擴張，加上原來的系統性高血壓，結果腎小球毛細血管網向腎小管間質毛細血管發生壓力性傳遞，從而引起球后毛細血管內皮細胞損傷;另一方面，對于增生性腎小球疾病，會引起腎小球毛細血管網阻塞，也會間接地影響腎小管間質毛細血管網。
此外，由于繼發于腎小球損害引起的蛋白尿，腎小管細胞重吸收尿蛋白增加，會相應地增加腎小管間質耗氧量，從而加重腎內低氧血癥。
低氧可以誘導的各種損傷介質，血管內皮細胞生長因子(VEGF)、PDGF、胎盤生長因子(PGF)、TGF-β1，白介素-1，6，8(IL-1，6，8)等。
9.尿毒癥毒素學說 早在100余年前人們已經認識到尿毒癥中毒癥狀可能與體內產生“尿毒癥毒素”有關，后來逐漸形成了所謂“尿毒癥毒素學說”。當CRF進行性加重時，體液中約有200多種物質的濃度比正常增高，由于尿毒癥癥狀復雜，涉及體內各個方面，至今不能用一種或一組“毒性”物質在體內積聚來解釋尿毒癥的所有癥狀。傳統上，尿毒癥毒素仍分為以下三類：
(1)小分子物質：分子量
尿素是蛋白質代謝產物，分子量是0.06kD，尿素的神經毒性與其代謝產生氰酸鹽(cyanate)有關，后者可與氨基酸N端結合，改變細胞或酶3級結構及破壞其活性。如氰酸鹽可以引起神經蛋白的氨甲?；?carbamylation)，因而干擾高級神經中樞的整合功能。
肌酐在體內合成，尿毒癥時在體內潴留，一般低濃度的毒性作用不大，但在達到一定濃度時，肌酐能引起細胞壽命縮短，進而溶血，肌酐還可以引起嗜睡、乏力等神經肌肉系統的功能異常。
尿酸是嘌呤的代謝產物，為水溶性化合物。尿酸主要是引起痛風。最近認為尿酸能干擾1，25-(OH)2D3的產生和代謝，CRF患者給予別嘌醇后不僅能降低血尿酸水平，而且能提高1，25-(OH)2D3水平，尿酸與CRF患者1，25-(OH)2D3抵抗亦有一定的關系。
胍類物質只有在達到一定濃度時才會產生毒性作用。臨床發現尿毒癥患者組織中各種胍類物質濃度上升。其中甲基胍(methylguanidine)，帶正電荷，易于與細胞膜系統的磷脂等結合，因此當甲基胍聚集于組織中可引起各器官系統損害。據報道，甲基胍可引起厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、消化性潰瘍和出血、皮膚瘙癢、貧血、抽搐和意識障礙以及糖耐量異常，還會引起肺水腫、肺淤血、肺泡出血和心肌變性、心室傳導阻滯、心功能不全。
胍基琥珀酸(guanidinosuccinic acid)，其毒性作用較甲基胍低，但它可以抑制血小板第Ⅲ因子的活性并可促進溶血，可能與尿毒癥時的出血和貧血有關。
酚類包括甲酚、4-羥基苯甲酸、4-羧基苯甲酸、二羧苯甲酸和酚酸。其中，酚酸是芳香族氨基酸(苯甲氨酸、酪氨酸)經脫氨基、脫羧基和氧化作用生成，是假性神經遞質，主要引起中樞神經系統的抑制作用。另外，高濃度酚類還可引起體內酶如Na -K -ATP酶、Mg2 -ATP酶、Ca2 -ATP酶活性抑制。
胺類包括脂肪族胺、芳香族胺和多胺。脂肪族胺來源于肌酐和膽酸代謝產物，可引起肌陣攣、撲翼樣震顫及溶血作用，還可抑制某些酶的活性。
芳香族胺為苯丙氨酸、酪氨酸的代謝產物，主要引起腦組織抑制作用。
多胺來源于鳥氨酸和賴氨酸代謝產物。高濃度的多胺類物質可引起厭食、惡心、嘔吐、蛋白尿，并對促紅細胞生成素、Na -K -ATP酶、Mg2 -ATP酶有抑制作用，據報道多胺物質還能增加微循環的通透性。因此，可能與尿毒癥肺水腫、腹水、腦水腫形成有關。
另外，腸道細菌某些酶還能引起吲哚類物質增加，可能產生一定的尿毒癥毒性作用。
(2)中分子物質：分子量0.5～5kD。Bergstrom等應用現代生化技術測得尿毒癥患者體內存在一組分子量介于小分子物質和大分子物質之間的物質，與尿毒癥某些癥狀有關?，F發現這些物質主要是一些多肽類物質，主要引起周圍神經病變、尿毒癥腦病、糖耐量異常，還對細胞生成、白細胞吞噬、淋巴細胞與纖維細胞增生有明顯的抑制作用，但近年來爭論較多。
中分子學說有助于臨床工作者合理地選擇血液凈化方案。由于人腹膜對中分子物質有較好的通透性，因此對于中分子物質很高的人群，可選擇腹膜透析。
(3)大分子物質：分子量>5kD。這些物質主要是一些內分泌激素，如生長激素(GH)、甲狀旁腺激素(PTH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、胰高血糖素、胃蛋白酶及胰島素等，其中以PTH和胰島素作用更為突出。
PTH過高可引起腎性骨營養不良、無菌性骨壞死、轉移性鈣化、皮膚瘙癢、透析癡呆、周圍神經病變、腎小管損害，還能抑制促紅細胞生成素產生并降低其活性，同尿毒癥貧血有一定的關系。此外，PTH亦能抑制肝臟脂酶活性，下調其mRNA表達以及抑制脂蛋白脂酶的活性，從而加重尿毒癥脂質代謝異常。
高胰島素血癥可引起紅細胞膜Na -K -ATP酶、Mg2 -ATP酶活性下降，抑制腎小管Na -H 交換、Na -K 交換，同尿毒癥水鈉潴留有一定關系。還可引起脂肪和肝細胞胰島素受體信號傳導途徑異常，加重尿毒癥糖代謝紊亂。
此外，還有若干種低分子量蛋白質如核糖核酸酶、β2-微球蛋白、溶菌酶、β2糖蛋白等，當這些物質在體內濃度升高，均可能有毒性作用。其中β2-微球蛋白引起全身性淀粉樣病變已為人們所熟知。
CRF時循環和組織中的晚期糖基化產物(AGE)含量明顯增加，并參與許多尿毒癥并發癥的發生，因此亦被認為是一種新發現的“尿毒癥毒素”，AGE是Maillard反應的終產物，AGE潴留主要引起CRF的遠期并發癥，如AGE可使CRF患者血管壁膠原增加，引起血管硬化;AGE亦能修飾LDL，而損害LDL受體介導的清除機制，參與CRF脂質代謝紊亂的發生。AGE可以修飾β2-MG(β2-MG-AGE)，與CRF淀粉樣病變密切相關。近期研究還證實，AGE修飾的β2-MG能促進尿毒癥骨病的發生。β2-MG-AGE能增加單核細胞趨化性、刺激單核巨噬細胞分泌IL-1β、TNFα和IL-6等促進骨吸收的細胞因子、刺激關節滑膜細胞分泌膠原酶從而增加結締組織的降解，并能促進破骨細胞的骨吸收作用、抑制成纖維細胞膠原蛋白的合成。
10.各種細胞介質、生長因子與腎臟病進展 促進腎臟病進展的細胞介質，可分為以下四類：
(1)促炎癥分子：促炎癥分子最初的作用是增加局部炎癥反應，既可以通過激活補體，亦可以通過刺激或增加局部淋巴細胞和血小板聚集。例如，許多腎小球疾病由于局部免疫復合物沉積或形成可激活補體，這些補體大部分來源于血循環，少部分可以由局部合成，激活的補體成分如C5b～9功能上可看作一種“細胞介質”，刺激腎小球細胞增生、生長因子釋放、氧自由基產生和類花生四烯酸形成。其他細胞介質如IL-1、TNF-2與IFN-2等則可通過增加淋巴細胞趨化、黏附和釋放氧自由基來上調炎癥反應損害腎小球。
(2)血管活性物質：縮血管物質有AngⅡ、ET-1和血栓素。AngⅡ對于腎臟疾病作為縮血管物質主要是優先收縮腎小球出球小動脈，增加腎小球跨毛細血管壓而損害腎小球、促進腎小球硬化。AngⅡ亦能收縮球后毛細血管床，導致局部缺血，促進腎小管-間質損害。此外AngⅡ可以作為一種生長和基質促進因子加重腎小球損害，而且不依賴于其血流動力學效應。ET-1是另一種主要的縮血管物質，可以引起腎臟血液灌注不全，降低GFR和RBF，加重多種腎臟病進展。
擴血管物質主要是起腎臟保護作用，如前列腺素和NO，研究證實應用非皮質激素類制劑可以加重腎功能不全，而給予PGE2則可以改善腎功能，減輕局部細胞介質和基質產生。在環孢素腎病模型中同樣證實腎組織NO能明顯減輕腎小管-間質損害，然而NO亦可不依賴其血流動力學效應而損害腎小球，如NO能刺激腎小管系膜細胞釋放多種細胞介質。
(3)生長因子/基質促進物質：生長因子/基質促進物質主要介導腎組織損傷以后的過度修復。如前所說，一旦某種腎臟損傷發生之后，盡管其進展速度有可能不同，歸根到底總是要發展為進行性腎組織纖維化，腎功能喪失，其根本原因就是由于各種損傷后會激活各種生長因子/基質促進物質，致腎組織過度修復，如PDGF、bFGF、GH和IGF-1等均能直接刺激腎小球系膜細胞增生，分泌ECM等。
其中更重要的是TGF-β介導的效應。TGF-β是一種多功能的細胞介質，廣泛存在于成纖維細胞、單核細胞、血小板、血管內皮細胞、腎小球系膜細胞及腎小管上皮細胞，主要參與ECM形成過程，具體表現在：
①TGF-β能直接刺激ECM中多種成分如FN、膠原和蛋白多糖形成，現在認為這種調節主要發生在轉錄水平。
②TGF-β可以通過基質蛋白酶的介導影響基質降解過程。研究表明TGF-β可以抑制纖溶酶原激活因子的活性，并增加纖溶酶原激活因子的抑制因子-1(PAI-1)的活性，進而可以提高基質中PAI-1水平。PAI-1可以抑制纖溶酶原激活劑因子uPA和tPA的合成，后者可以使纖溶酶原轉化為纖溶酶，纖溶酶可以降解ECM中多種成分并能激活金屬蛋白酶(MMPs)活性進而降解膠原。因此，TGF-β主要通過增加PAI-I活性而抑制基質降解。
③TGF-β亦可以調節基質細胞整合素受體表達而促進細胞與基質黏附及基質沉積。
④更重要的是，TGF-β可通過自分泌作用誘導其本身的生成，從而大大地增強了它的生物活性。
此外，除了以上一系列生長因子能促進腎組織纖維的積聚外，近年來大量的研究表明AngⅡ和ET-1不僅能作為一種血管活性因子促進腎小球損傷，亦可作為一種基質促進物質加重腎組織纖維化，即所謂的非血流動力學效應。AngⅡ既能影響ECM合成又能抑制其降解，AngⅡ促進ECM積聚主要是通過TGF-β的介導，如AngⅡ通過其靶細胞上ATl受體作用誘導各種原癌基因如c-fos和c-jun表達，c-fos和c-jun相結合成AP-1樣轉錄因子促進TGF-β基因轉錄。此外，AngⅡ亦能使無活性TGF-β轉化為活性形式。當然AngⅡ的部分作用可能是通過刺激PDGF介導。AngⅡ抑制ECM降解則部分是通過TGF-β，部分是AngⅡ本身就可能促進PAI-l的合成。此外，AngⅡ還可通過其他多種機制促進腎組織損傷后纖維化，如AngⅡ刺激近端腎小管細胞產氨增加，氨即通過激活補體C5b～9發揮作用，AngⅡ亦能促進大分子物質進入系膜間質，誘導腎組織纖維化。最后，AngⅡ能刺激殘余腎組織單核巨噬細胞過度增加并分泌TGF-β促進腎組織損害。ET-1是另一種基質促進物質，它不僅能介導AngⅡ、PDGF等的促有絲分裂效應，本身亦能經ETA受體激活一系列細胞內信號如PLC、PLD、PKC、酪氨酸蛋白、絲氨酸/氨酸激酶、p42、p44及MAPK、MAPK/ERK激酶，增加c-fos、fra-1和c-jun等基因表達，促進ECM合成。ET-1亦能介導系膜細胞與基質相互作用，如它能誘導系膜表達TGF-β、PDGF、EGF。此外，ET-1可激活局部黏附激酶和黏蛋白(paxillin)介導細胞與基質黏附及基質沉積。
(4)ECM與蛋白酶：雖然上面提到多種生長因子和基質促進物質能促進ECM進行性積聚，導致腎組織纖維化，CRF時亦涉及到ECM降解不足。正常情況下腎組織細胞內蛋白和ECM處在一個合成和降解的動態平衡的狀態下，在腎小球和腎小管-間質纖維化過程中，這種平衡往往被打破，即蛋白合成增加、各種蛋白酶活性下調。降解ECM蛋白的蛋白酶主要有三類即半胱氨酸蛋白酶、基質金屬蛋白酶(MMPs)和絲氨酸蛋白酶。絲氨酸蛋白酶包括纖溶酶、白細胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶。MMPs包括：間質蛋白酶(如MMP-1、MMP-8)和Ⅳ型膠原酶(如MMP-2、MMP-9)以及基質溶解酶(stromatolysis)。
每一種蛋白酶均有其特異性作用底物，其中纖溶酶原激活因子PA/MMP-2蛋白酶系統在ECM降解過程中起著關鍵的作用。此外，這些蛋白酶亦有其特異性抑制物如TIMPs和PAl-1，眾多的體外研究表明，多種腎臟病發展過程中存在多種蛋白酶活性下降，其抑制物的水平增加，其機制部分是通過TGF-β介導，部分由AngⅡ介導。
此外，增加的ECM現在被認為是一種“細胞介質”，可結合和潴留多種生長因子，亦可能對細胞直接作用改變它們的表型。