小兒肺出血-腎炎綜合征別名：小兒Goodpasture綜合征

小兒肺出血-腎炎綜合征

(一)發病原因
確切病因不清，可能為多種病因共同作用的結果。一般認為與以下因素有關：
1.感染 呼吸道感染，特別與流感病毒感染是本病最常見的誘因。最近研究發現獲得性免疫缺陷病患者感染卡氏肺囊蟲肺炎(Pneumocystis Carinii Pneumonia)后，機體易產生抗GBM抗體。Calderon等報道4例HIV感染者中3例抗Ⅳ型膠原α3鏈抗體(抗GBM抗體)陽性，提示卡氏肺囊蟲肺炎時肺泡損害可以誘發肺出血-腎炎綜合征。
2.接觸汽油蒸汽、羥化物、松節油及吸入各種碳氫化合物。
3.吸入可卡因 Perez等報道1例長期吸煙的患者在吸用可卡因3周以后發生了肺出血-腎炎綜合征。
(二)發病機制
由于某些病因使機體同時產生了抗肺泡、腎小球基底膜抗體，并由此攻擊了腎小球與肺，發生Ⅱ型變態反應。至于同時向肺泡和腎小球發生免疫復合物沉積并激活補體(Ⅲ型變態反應)的發病機理，尚無確切的解釋。
1962年Steblay等人證實，肺出血-腎炎綜合征的腎小球基底膜(GBM)損害是由抗GBM抗體介導，遂后大量的研究工作集中于分離和研究GBM組分，尋找抗體針對的相應抗原及表明抗原的分子結構與特征。近年來隨著分子生物學及生物化學的飛速發展，人們在新發現的膠原Ⅳ的α3(Ⅳ)鏈中，證實α3(Ⅳ)鏈的NC1結構域是Goodpasture自身抗原，又稱Goodpasture抗原，繼而克隆了該抗原基因Co14A3，定位于第二條染色體q35～37區域。
應用間接免疫熒光和免疫電鏡技術證實，Goodpasture抗原不僅見于GBM，也分布于腎小管基膜(TBM)、肺泡毛細血管基膜(ABM)及其他組織基膜(如脈絡膜、角膜、晶體、視網膜血管基底膜等處)，但具有致病作用的Goodpasture抗原主要分布于GBM、TBM和ABM，抗原的隱匿性造成其暴露過程的可逆性，體外可通過6mol鹽酸胍或pH 3的強酸條件暴露α3NC1結構域，但體內抗原是如何暴露并產生免疫應答損傷GBM尚未完全明了。目前推測，在生理條件下Goodpasture抗原隱匿在膠原Ⅳα3NC1結構域中，各種誘發因素(毒素、病毒感染、細菌感染、腫瘤、免疫遺傳因素)及內毒素等均可激活上皮、內皮及系膜細胞增殖，并釋放炎性介質(IL-1、RDS、前列腺素、中性蛋白酶等)、GBM等在細胞酶作用下，膠原Ⅳ高級結構解離，暴露Goodpasture抗原決定簇，刺激機體產生抗體，導致免疫損傷。由于在全身毛細血管內皮層中唯有腎小球毛細血管的內皮層有窗孔，使得抗體可以與GBM抗原直接接觸而致病，而ABM只有當受到某些外界因素(如感染、吸煙、吸入汽油或有機溶劑)影響后，破壞其完整性使基底膜抗原暴露后肺部方出現病癥，此即為何腎臟最易受累且受累程度與抗體滴度相一致，而肺部受累程度與抗體滴度不一致的緣故。
本病患者HLA-DR2等抗原頻率明顯增高(達89%，正常對照僅32%)，應用基因DNA限制性片段長度多態性分析還顯示本病與HLA-DR4、HLA-DQβ鏈基因DQWLb和DQW3相關。表明HLA二類抗原相關的淋巴細胞在本病起一定作用。有實驗發現，如果僅給受試動物抗GBM抗體雖可產生GBM線條狀沉著，但不發病，只有同時輸入患病動物T細胞后受試動物才發病，如此證實T細胞在本病發病機制中起重要作用。近年的研究也發現，某些細胞因子如腫瘤壞死因子，IL-1可以加重本病的發展。
肺部病變表現為 肺豐滿脹大，表面有較多出血斑。光鏡下可見肺泡腔內有大量紅細胞及很多含有含鐵血黃素的巨噬細胞。肺泡壁呈局灶性增厚、纖維化，肺泡細胞肥大。電鏡下可見肺泡基底膜增厚及斷裂，內皮下有電子致密物呈斑點樣沉積，而內皮細胞正常。免疫熒光檢查可見毛細血管壁有IgG、C3呈連續或不連續線樣沉積。
腎臟病變可見到雙腎柔軟呈灰白色，表面有多數小出血斑點。光鏡下多數呈新月體性腎炎的病變特征，但內皮及系膜細胞增生一般不重，可見毛細血管纖維素樣壞死，晚期腎小球纖維化，腎間質可見炎癥細胞浸潤及間質小動脈炎，腎小管變性，萎縮和壞死。電鏡下可見球囊下皮細胞增生。形成新月體，系膜基質增生，基底膜斷裂。腎小球毛細血管壁一般無致密物沉積，偶見內皮下有電子致密物呈斑點樣沉積。免疫熒光檢查可見IgG(100%)，C3(60%～70%)沿腎小球毛細血管壁呈線狀沉積。部分患者遠曲小管基底膜上抗體IgG陽性。
既往認為本病征主要是由基底膜(GBM)抗體解導引起，免疫熒光檢查示IgG沿腎小球基底膜呈線條狀沉積，此癥僅一部分可確診為肺出血-腎炎綜合征，另一部分患者臨床酷似肺出血-腎炎綜合征，但其免疫熒光則示IgG沿GMB呈顆粒狀沉積，血中抗GBM抗體陰性。實際此部分病例系免疫復合物性腎炎(ICGN)。自身免疫機理在本病起重要作用，表現為ICGN者，是由于免疫復合物沉積于腎小球及肺泡的相應部位而引起。臨床上肺部病變出現于腎病變之前，腎功能多急速惡化，可于數周至數月內死亡。