高脂蛋白血癥

高脂蛋白血癥

(一)發病原因
1.臨界高膽固醇血癥的病因 人類臨界高膽固醇血癥的原因除了其基礎值偏高外，主要是飲食因素即高膽固醇和高飽和脂肪酸攝入以及熱量過多引起的超重，其次包括年齡效應和女性的更年期影響。
(1)基礎血漿LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)水平高：這種較高的基礎LDL-C是人類臨界高膽固醇血癥的主要原因之一。為什么人類的基礎膽固醇會相對較高?可能是由于人體內膽固醇轉化為膽汁酸延緩，肝內膽固醇含量升高，繼而抑制LDL受體活性。
(2)飲食膽固醇高：一般西方國家的人群攝入膽固醇量為400mg/d，而低膽固醇人群的攝入量為200mg/d左右。膽固醇攝入量從200mg/d增加為400mg/d，可升高血膽固醇0.13mmol/L(5mg/dl)。其機制可能與肝臟膽固醇含量增加、LDL受體合成減少有關。
(3)飲食飽和脂肪酸高：臨界膽固醇升高的一個主要原因是較高的飽和脂肪酸飲食攝入。典型的西方人所攝入的飽和脂肪酸大約為每天總熱量的14%，而理想的量應為7%。一般認為飽和脂肪酸攝入量占總熱量的14%(即多7%)，可致血膽固醇增高大約0.52mmol/L(20mg/dl)，其中多數為LDL-C。有資料表明，飽和脂肪酸抑制LDL受體活性。雖然其確切的機制尚不清楚，但可能與下列5個方面有關：①抑制膽固醇酯在肝內合成;②促進無活性的非酯化膽固醇轉入活性池;③促進調節性氧化類固醇形成;④降低細胞表面LDL受體活性;⑤降低LDL與LDL受體的親和性。
(4)體重增加：有研究提示血漿膽固醇升高可因體重增加所致。一般認為體重增加，大約可使人體血膽固醇升高0.65mmol/L(25mg/dl)。至少有兩種代謝機制可解釋這種膽固醇升高：①肥胖促進肝臟輸出含Apo B的脂蛋白，繼而使LDL生成增加;②肥胖使全身的膽固醇合成增加，引起肝內膽固醇池擴大，因而抑制LDL受體的合成。
有人認為肥胖是血漿膽固醇升高的一個重要因素，其作用尚被低估了。依照體重指數(BMI)將受試者分為6組：A組BMI≤21.0;B組BMI 21.1～23.0;C組BMI 23.1～25.0;D組BMI 25.1～27.0;E組BMI 27.1～30.0;F組BMI>30.0。結果發現，E組的平均血漿膽固醇水平較B組高0.46mmol/L(18mg/dl)。這種體重增高伴隨血漿膽固醇水平升高不僅見于男性，也見于女性(包括青年和更年期的女性)。
(5)年齡效應：隨著年齡的增加，體重也會增加。但是，依年齡增加而伴隨的膽固醇升高并非全是體重增加所致。有人發現老年人的LDL受體活性減退，LDL分解代謝率降低，也是年齡效應的原因。老年人LDL受體活性減退的機制尚不清楚，可能是由于隨著年齡的增加，膽汁酸合成減少，使肝內膽固醇含量增加，進一步抑制LDL受體的活性?，F有資料表明，除體重因素外，年齡本身可使血漿膽固醇增加0.78mmol/L(30mg/dl)左右。
(6)絕經后婦女：在45～50歲前，女性的血膽固醇低于男性，隨后則會高于男性。這種絕經后膽固醇水平升高很可能是由于體內雌激素減少所致。已知在人類和動物雌激素能增加LDL受體的活性。美國婦女絕經后總膽固醇可增高大約0.52mmol/L(20mg/dl)。
(7)其他因素：除上述引起臨界高膽固醇血癥的因素之外，尚有一些其他的因素也可造成在某些相同的環境下部分個體的血漿膽固醇水平偏高。這些因素包括個體的膽固醇吸收率、合成率、肝臟膽汁分泌率以及體內LDL分解代謝率差異等。這可能與個體間某些遺傳基因變異有關。已知Apo E的基因型和Apo AⅣ多態性等均可影響個體間對食物膽固醇吸收率的不同。
2.輕度高膽固醇血癥的病因 輕度高膽固醇血癥是指血漿TC(膽固醇)濃度為6.21～7.49mmol/L(240～289mg/dl)或LDL 4.15～5.41mmol/L(160～209mg/dl)。大多數輕度高膽固醇血癥的病人，可能是由于上述臨界高膽固醇血癥的原因所致，同時合并有遺傳基因的異常。由于異?；虻拇嬖?，使體內LDL分解代謝速率降低，LDL合成增加或LDL結構改變。但是，在大多數情況下，尚未能在分子水平上完全認識這些異常的遺傳基因?；谥鞍讋恿W研究結果，已知有幾種異常能引起輕度高膽固醇血癥。
(1)LDL清除率低下：LDL體內更新代謝研究揭示，某些原發性輕度高膽固醇血癥的病人，與臨界性高膽固醇血癥相比較，有LDL清除異常性低下。其可能的原因有兩種：①LDL受體活性受抑制，即較臨界性高膽固醇血癥患者更低下;②另一部分病人則可能有LDL顆粒與其受體結合能力差。
家族性Apo B100(載脂蛋白B100)缺陷是目前已知引起LDL在體內分解代謝緩慢的原因之一。而在家族性Apo B100缺陷中，現已鑒定的異常有Apo B3500，是該載脂蛋白的第3500位上的谷胺酰胺被精氨酸所替代，引起所謂的“B3500缺陷”。其他Apo B缺陷尚待澄清。
(2)LDL輸出增加：輕度高膽固醇血癥的另一個原因是LDL產生過多，即VLDL(極低密度脂蛋白)轉變成LDL增加。有3種可能的機制與其有關：①LDL受體活性下降。當LDL受體活性下降時，VLDL顆粒經LDL受體分解代謝減少，因而過多的VLDL轉化為LDL。②肝臟產生過多含Apo B(載脂蛋白B)脂蛋白。在這種情況下，LDL的分解代謝率并無顯著下降，屬基本正?；蜉p度下降。③VLDL顆粒自身的缺陷。這可使VLDL顆粒(或其殘核)經肝臟直接清除減少。在這種情況下，LDL受體清除LDL是增高的。這是由于LDL受體因VLDL負荷減少所致，LDL分解代謝率相對較高。雖然如此，由于VLDL顆粒的缺陷，仍能引起LDL濃度增加。因為在正常情況下，VLDL顆粒與LDL顆粒相比較，VLDL與受體的親和力大于LDL。所以，經受體途徑分解代謝LDL顆粒的速度相對較VLDL緩慢。
已有報道，在家族性混合型高脂血癥時，LDL-Apo B產生過多，這種情況可稱為“高載脂蛋白B血癥”(Hypelipo B)。其特征為LDL顆粒中膽固醇與Apo B的比例低下(<1.25)。
(3)LDL富含膽固醇酯：LDL-C水平從臨界狀態上升為輕度升高的最后一個原因是LDL顆粒富含膽固醇酯。這種情況則會伴有LDL膽固醇與Apo B比例增加。多數輕度高膽固醇血癥者，其LDL-C/Apo B比例(1.62)均高于臨界高膽固醇血癥者(1.42)。引起LDL顆粒富含膽固醇酯的機制尚不清楚，很可能與下列影響LDL膽固醇酯含量諸因素有關：①卵磷脂膽固醇?；D移酶;②膽固醇酯轉移蛋白的活性;③LDL在血循環中生存時間;④新分泌的脂蛋白膽固醇的含量。在大多數情況下，LDL顆粒雖富含膽固醇酯，但LDL-Apo B水平則正常。所以，LDL顆粒富含膽固醇酯可能是因膽固醇代謝的某一階段有障礙所致。以往對于LDL顆粒富含膽固醇酯所致的輕度高膽固醇血癥尚未引起重視。然而這種情況在西方人群的輕度高膽固醇血癥者中又是較常見的原因。
3.重度高膽固醇血癥的原因 重度高膽固醇血癥是指血漿膽固醇濃度超過7.51mmol/L(290mg/dl)或LDL-C>5.44mmol/L(210mg/dl)。重度高膽固醇血癥的最好例子是雜合子型家族性高膽固醇血癥(FH)。在一般人群中，雜合子型FH的發病率為1/500，而重度高膽固醇血癥在成人中則為5/100。顯然，許多重度高膽固醇血癥是由于其他基因異常所致。
在絕大多數情況下，重度高膽固醇血癥是下列多種因素共同所致：LDL分解代謝減低，LDL產生增加，LDL-Apo B代謝缺陷，LDL顆粒富含膽固醇酯。另外還有上述引起臨界高膽固醇血癥的原因。由此可見，大多數重度高膽固醇血癥很可能是多基因缺陷與環境因素的相互作用所致。
4.高三酰甘油血癥的病因 血漿中乳糜微粒(CM)的三酰甘油含量達90%左右，極低密度脂蛋白(VLDL)中三酰甘油含量也達60%～65%，因而這兩類脂蛋白統稱為富含三酰甘油的脂蛋白。也就是說，血漿三酰甘油濃度升高實際上是反映了CM和(或)VLDL濃度升高。凡引起血漿中CM和(或)VLDL升高的原因均可導致高三酰甘油血癥。
1)繼發性高三酰甘油血癥：許多代謝性疾病、某些疾病狀態、激素和藥物等都可引起高三酰甘油血癥，這種情況一般稱為繼發性高三酰甘油血癥。
2)營養因素：許多營養因素均可引起血漿三酰甘油水平升高。大量攝入單糖亦可引起血漿三酰甘油水平升高，這可能與伴發的胰島素抵抗有關;也可能是由于單糖可改變VLDL的結構，而影響其清除速度。
飲食的結構也對血漿三酰甘油水平升高有影響。我國人群的膳食是以高糖低脂為特點。有調查表明，糖占總熱量的76%～79%，脂肪僅占8.4%～lO.6%，而高脂血癥的發生率達11%。以內源性高三酰甘油血漿為最多見。有研究結果提示，進食糖量的比例過高，引起血糖升高，刺激胰島素分泌增加，出現高胰島素血癥。后者可促進肝臟合成三酰甘油和VLDL增加，因而引起血漿三酰甘油濃度升高。此外，高糖膳食還可誘發Apo CⅢ(載脂蛋白CⅢ)基因表達增加，使血漿Apo CⅢ濃度增高。已知Apo CⅢ是脂蛋白脂酶(LPL)的抑制因子，血漿中Apo CⅢ增高可造成LPL活性降低，繼而影響CM和VLDL中三酰甘油的水解，引起高三酰甘油血癥。
飲酒對血漿三酰甘油水平也有明顯影響。在敏感的個體，即使中等量飲酒亦可引起高三酰甘油血癥。酒精可增加體內脂質的合成率，減少氧化脂肪酸的比例，并增加酯化脂肪酸的比例。此外，酒精還可降低LPL的活性，而使三酰甘油分解代謝減慢。
(3)生活方式：習慣于靜坐的人血漿三酰甘油濃度比堅持體育鍛煉者要高。無論是長期或短期體育鍛煉均可降低血漿三酰甘油水平。鍛煉尚可增高LPL活性，升高HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇)水平特別是HDL2-C水平，并降低肝脂酶(HL)活性。長期堅吸煙也可增加血漿三酰甘油水平。流行病學研究證實，與正常人平均值相比較，吸煙可使血漿三酰甘油水平升高9.1%。然而戒煙后多數人有暫時性體重增加，這可能與脂肪組織中LPL活性短暫上升有關，此時應注意控制體重，以防體重增加而成三酰甘油濃度升高。
(4)基因異常所致血漿三酰甘油水平升高：
①CM和VLDL裝配的基因異常：人類血漿Apo B包括兩種，即Apo B48和Apo Bl00，這兩種Apo B異構蛋白是通過Apo B mRNA的單一剪接機制合成。Apo B100出現在LDL中，通過肝臟以VLDL形式分泌。而Apo B48則在腸道中合成，并以CM的形式分泌。由于Apo B在剪接過程中有基因缺陷，造成CM和VLDL的裝配異常，由此而引致這兩種脂蛋白A的代謝異常。
②LPL和Apo CⅡ(載脂蛋白CⅡ)基因異常：血漿CM和VLDL中的三酰甘油有效地水解需要LPL和它的復合因子Apo C參與。LPL和Apo CⅡ的基因缺陷將導致三酰甘油水解障礙，因而引起嚴重的高三酰甘油血癥。部分Apo CⅡ缺陷患者可通過分析肝素化后LPL活性來證實。
③Apo E(載脂蛋白E)基因異常使含有Apo E的脂蛋白代謝障礙，這主要是指CM和VLDL。CM(乳糜微粒)的殘粒是通過Apo E與LDL受體相關蛋白結合而進行分解代謝，而VLDL則是通過Apo E與LDL受體結合而進行代謝。Apo E基因有3個常見的等位基因即EⅡ、EⅢ和EⅣ，Apo EⅡ是一種少見的變異，由于EⅡ與上述兩種受體的結合力都差，因而造成CM和VLDL殘粒的分解代謝障礙。所以Apo EⅡ等位基因攜帶者血漿中CM和VLDL殘粒濃度增加，因而常有高三酰甘油血癥。