脂蛋白腎小球病

脂蛋白腎小球病

(一)發病原因
遺傳學研究表明，本病呈常染色體隱性遺傳。
(二)發病機制
脂蛋白腎小球病的發病機制尚未完全闡明，多數認為與脂質代謝異常有關?，F已知道，脂代謝異常會促發腎小球損傷;而腎小球病變也會影響到脂質代謝。許多全身性疾病(包括罕見的Fabry病、Nieman Pick及Gaucher病)會使腎內脂質沉積增加，相當常見的是腎內脂質沉著是繼發于腎病綜合征，高脂血癥是其特征性的表現，因為腎病綜合征經過有效的治療而使血漿脂質正?；?，這種情況下高脂血癥是腎臟疾病的后果。
脂蛋白代謝的主要途徑是其受體的代謝途徑。載脂蛋白是受體識別脂蛋白的信號和標志，其中apo E又是最主要的載脂蛋白的成分之一。Apo E既能結合乳糜微粒殘基受體，又能結合低密度脂蛋白受體，因此apo E成為影響血脂水平的重要因素。目前研究發現，不同基因表現型的apoE，其受體結合活性不同，因此這些具有不同受體活性的apo E異構體將可能影響到血脂的代謝。例如，含E4/4基因表現型機體，apo E受體結合活性明顯增強，對乳糜微粒殘基的清除速度加快，血脂水平降低;家族性Ⅲ型高脂蛋白血癥的apo E基因表現型為純合子apoE2/2，這種apo E異構體存在與脂蛋白受體結合能力的缺陷，因而脂蛋白代謝障礙，血漿脂質水平升高。本病的apo E基因表現型雜合子apoE2/2為主，故認為這種異構體也存在著與脂蛋白受體結合能力缺陷而致血漿脂蛋白水平升高。本病與家族性Ⅲ型高脂血癥有許多相似之處：血漿總膽固醇、三酰甘油以及apo E水平均升高，電泳顯示前β脂蛋白帶增寬，有腎病綜合征的表現等。但后者有早發動脈粥樣硬化的傾向，常出現黃色瘤，易發生間歇性跛行，有高尿酸血癥等。這些臨床表現在脂蛋白腎小球病則不出現，說明有相異之處。通過對apo E基因表現型的研究推測，含E2的雜合子可能有產生脂蛋白腎小球病的傾向。
另有學者從apo E異構體氨基酸分析發現這些異構體的一級結構不同，從而推測是否由于氨基酸的更換，影響到載脂蛋白結構以至影響到脂蛋白的結構，從而容易在腎小球內沉積，直接造成腎小球的損傷。例如，有人發現apo E3含1個半胱氨酸、apo E4不含半胱氨酸、apo E2含有2個半胱氨酸卻比apo E3少1個精氨酸，正是由于半胱氨酸/精氨酸的交換，反映了它們之間所帶電荷的差異。而腎小球基底膜總是帶陰電荷占優勢，推測apo E2易與基底膜結合而不易從毛細血管清除而致本病的發生。
Oikawa等還發現3例脂蛋白腎小球病患者apo E異構體比較特殊，其145位精氨酸被脯氨酸所取代，以地名(仙臺)來命名這種異物體，稱為apo E仙臺即apo E Sendai。由于脯氨酸結構中的氮原子在剛性的五元環中，它所形成的肽鍵氮原子上沒有氫所以不可能形成氫鍵。一般認為凡是肽鏈中出現脯氨酸殘基的部位，肽鏈走向轉折，不能形成α-螺旋，所以脯氨酸是α-螺旋的“殺手”。在apo E Sendai，由于脯氨酸破壞了apo E蛋白的螺旋結構，產生整個或局部畸變，進一步在腎小球內沉積濃集，引起腎小球病變。
由上可見，脂蛋白腎小球的發病機制方面的研究熱點主要集中在apo E的基因表現型與脂蛋白代謝的關系以及apo E異構體氨基酸一級結構的改變而導致球蛋白結構畸變的致病作用問題。而Watanabe等提出脂蛋白腎病的原位發病機制。Saito等通過電鏡觀察也發現，脂蛋白的沉著起初發生在腎小球系膜，過量的脂蛋白物質可突入腎小球毛細血管腔，形成脂蛋白血栓。脂蛋白血栓內的成分取決于患者各種脂質的成分及含量。An Hang Yang等人則認為基因表現型在脂蛋白腎小球病的發病機制中并不十分重要，毛細血管局部環境的改變可能在本病的發生上更為重要。他們應用抗氧化劑普羅布考(Probucol，丙丁酚)治療本病有效，故推測脂蛋白沉著可能與腎小球毛細血管局部環境異常及前氧化狀態有關。有關脂蛋白腎小球病的確切發病機制尚需深入研究。