遺傳性纖維蛋白原缺乏癥別名：遺傳性纖維蛋白原因子Ⅰ缺乏癥

遺傳性纖維蛋白原缺乏癥

(一)發病原因
多為常染色體隱性或顯性遺傳致纖維蛋白原缺乏。
(二)發病機制
纖維蛋白原是一種含有2964個氨基酸的大分子糖蛋白，分子量為34萬，由Aα、Bβ、γ3條多肽鏈以鏈間二硫鍵即AαCys28、γCys8和Cys9相連構成的對稱性二聚體(Aa、Bβ、γ)2，(Aα、Bβ、γ)。另外，單體中AαCys36與另一單體即CβC65組成的二硫鍵對形成二聚體分子也起到關鍵作用。
Aα、Bβ γ3條多肽鏈在肝臟由獨立的多核糖體合成其前體蛋白(各包括19、30、26個信號肽)，在粗面內質網內將信號肽切除、疏水反應和二硫鍵形成等加工后，折疊、裝配成成熟的二聚體分子，最后經糖基化、部分磷酸化分泌到胞外。
在成熟的纖維蛋白原二聚體分子中，中央區(E區)由6條多肽鏈的氨基端組成，形成二硫鍵結(DSK);2個外圍區(D區)由Bβ鏈和γ鏈的羧基端組成，而Aα鏈的羧基端折回參與E區結構。E區與D區之間由帶狀結構(coiled-coil區)相連，coiled-coil區為Aα、Bβ、γ 3鏈形成的α-螺旋結構，大約由110個氨基酸殘基組成，coiled-coil區兩端的二硫鍵對纖維蛋白原分子成熟二聚體結構的形成至關重要。
在凝血共同途徑中，凝血酶先裂解纖維蛋白原2條Aα鏈氨基端Argl6-Gly17釋出一對纖維蛋白肽A(FPA)，形成纖維蛋白單體Ⅰ(FMI);再裂解纖維蛋白原2條Bβ鏈氨基端Arg14-Gly15釋出一對纖維蛋白肽B(FPB)，形成纖維蛋白單體Ⅱ(FM2)，此時纖維蛋白原的分子結構由(Aα、Bβ、γ)2變成(α、β、γ)2，暴露出纖維蛋白單體的聚合部位。通過E-D區、D-D區和邊-邊的非共價結合，形成不穩定的可溶性纖維蛋白單體(SFM)。在活化的凝血因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)和Ca2 的作用下，纖維蛋白單體(SFM)互相交聯，生成穩定的可溶性纖維蛋白，并將血液的有形成分包繞其中，形成牢固的止血血栓。
纖維蛋白原尚有與血小板膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa結合的位點，從而介導血小板的聚集反應，協同起到止血作用。
纖維蛋白原Aα、Bβ、γ3條多肽鏈分別由3個獨立的基因FGA、FGB、FGG編碼，集中于4q28～4q31約50 kb的區域內，3個基因由5′至3′的排列順序為FGG、FGA、FGB。FGA基因全長5.4kb，在生理情況下，由于3′端的不同剪接可產生2個不同的轉錄版本：人群中98%～99%剪接成5個外顯子，而1%～2%可產生6個外顯子的αE轉錄版本。FGB基因全長8.2kb，有8個外顯子且呈逆序排列。FGG基因全長8.4 kb，有10個外顯子。
遺傳性纖維蛋白原減低和功能異常時，纖維蛋白原基因都是存在的，但是，纖維蛋白原的合成、分泌或最終產物的細胞內處理等存在異常。當新合成的纖維蛋白原不能正常分泌而滯留在肝細胞的粗面內質網中，可能導致肝臟疾病的發生。
在動物實驗中將小鼠的Aα鏈基因剔除后可以導致纖維蛋白原所有的3條鏈缺失?；蛱蕹∈蟮呐咛グl育并沒有明顯的異常，但是，在出生時有1/3的小鼠發生明顯出血，主要出血部位有腹腔、皮膚和關節腔。由于在出生時發生出血最終都可以得到控制，因此，雖然有反復發作的出血，大多數小鼠都可以活到成年，但是，雌性小鼠無法進行正常懷孕。
在真正的低纖維蛋白原血癥中，患者的纖維蛋白原的2條等位基因是正常的。與之相反，無纖維蛋白原血癥的2條基因呈雜合狀態，一條正常，另外一條異常。無論是無纖維蛋白原血癥或是低纖維蛋白原血癥，纖溶系統和其他的凝血途徑都完全正常，機體中不應存在任何使凝血機制激活、纖維蛋白原消耗或降解的情況。另外，位于4號染色體上的纖維蛋白原基因所包含的3個獨立的基因α、β和γ在無纖維蛋白原血癥的患者中都存在，導致無纖維蛋白原血癥的分子機制尚不十分清楚。無纖維蛋白原血癥為常染色體隱性遺傳性疾病。許多病例都是由于近親婚姻所導致。
導致無纖維蛋白原血癥最常見的基因突變為FGA基因ⅣS4+1G>T的剪接突變，即FGA基因4號內含子的第一個堿基G置換為T，從而改變4號內含子5′剪接點的保守序列，影響其與U1snRNP的結合，最終導致FGA基因的異常剪接。上海瑞金醫院上海血液學研究所發現1例遺傳性無纖維蛋白血癥家系，父系家族成員FgFGA基因外顯子3-內含子3交界處，缺失AGTA或GTAA，母系家族成員則存在另一個大片段缺失，先證者為這兩種突變的復合雜合。
無纖維蛋白原血癥的基因型與表型間關系并不確定。一般纖維蛋白原基因截短得愈多，纖維蛋白原水平愈低，從而產生低或無纖維蛋白原血癥。但是，同一基因型也可產生不同的表型?？傮w上講，在無纖維蛋白原血癥的患者中雖然某些篩查實驗，如APTT、出血時間明顯異常，但是，臨床上出血的表現并不嚴重，這一現象與纖維蛋白原基因剔除小鼠中所觀察的現象相吻合，只是在臨床中無纖維蛋白原血癥的孕婦發生流產的概率并沒有明顯的升高。在部分患者中甚至有血栓形成，其機制可能與血管內血小板的異常聚集有關。