特發性血小板減少性紫癜別名：免疫性血小板減少性紫癜，原發性血小板減少性紫癜

特發性血小板減少性紫癜

(一)發病原因
多數ITP患者的病因未明。急性患者發病前1周常有上呼吸道感染等誘發因素，如病毒、細菌感染或預防接種史。而慢性ITP患者常起病隱匿、病因不清，但并發病毒或細菌感染時血小板減少和出血癥狀加重。約80%病兒在發病前3周左右有病毒感染史，多為上呼吸道感染，還有約20%病人的先驅病是風疹、麻疹、水痘、腮腺炎、傳染性單核細胞增多癥、肝炎、巨細胞包涵體病等疾病。約1%病例因注射活疫苗后發病。
目前認為病毒感染引起ITP不是由于病毒的直接作用而是有免疫機制參與;因為常在病毒感染后2～3周發病，且患者血清中大多數存在血小板表面包被抗體(PAIgG)增加，引起血小板被吞噬細胞所破壞。急性型比慢性型抗體量更高，血小板破壞更多。有的病人同時發生血小板減少性紫癜和自身免疫性溶血;新生兒患者均半數母親患有同樣疾病;這些現象都支持ITP是免疫性疾病。
(二)發病機制
關于ITP的發病機制目前仍未完全闡明，但通過對患者血小板相關抗體的研究證實本病是一組與自身免疫有關的疾病。
1.關于抗血小板抗體 抗血小板抗體檢測對ITP的診斷和治療價值還存在爭議，但毫無疑問自身抗體的產生在ITP的發病機制中占重要地位。
(1)抗血小板抗體的檢測：1975年Dixon和Rosse首次直接用定量方法檢測了ITP患者血小板表面的免疫球蛋白，稱之為血小板相關抗體(PAIgG)，發現PAIgG和血小板計數之間呈負相關關系。此后，隨著方法學的改進，RIA、ELISA等方法相繼問世，測得正常人PAIgG/106血小板的濃度為1～11ng，而ITP患者血小板PAIgG含量為正常人的4～13倍以上。盡管方法各異、各家報道的結果不盡相同，但都證明大多數ITP患者(78.6%～100%)的PAIgG水平明顯高于正常人群，PAIgG的數量與血小板計數呈負相關、也與血小板壽命呈負相關;PAIgG水平能夠反映臨床征象、與疾病的嚴重程度相關，當治療有效時隨著血小板數量上升，PAIgG下降或降至正常。
此后進一步研究發現，細菌性敗血癥、活動性系統性紅斑狼瘡(SLE)、傳染性單核細胞增多癥合并血小板減少、Graves病、橋本甲狀腺炎、淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病等疾病的PAIgG水平可能都會升高，認為PAIgG并非是ITP的特異性相關抗體、對PAIgG的解釋應持謹慎態度。1983年Lo Bugli等應用125I標記單克隆抗體——抗人IgG測定PAIgG，發現正常對照血小板表面PAIgG為(169±79) IgG分子;ITP患者血小板表面PAIgG為790～13095 IgG分子;非免疫性血小板減少患者血小板表面的PAIgG為(246±156) IgG分子。這一資料提示，盡管PAIgG升高不是ITP診斷的特異性指標，但在ITP的診斷中仍有重要參考價值，結合臨床征象、血小板減少、PAIgG升高，若能除外其他繼發性疾患(如SLE、甲狀腺疾患、淋巴細胞增殖疾患及感染等)，應高度懷疑ITP的可能性;若PAIgG陰性，則很可能不是ITP。
(2)血小板相關抗體的類型：隨著對ITP的深入研究，發現并非所有ITP的血小板減少都由PAIgG介導，可能還存在其他影響血小板減少的因素，如PAIgM、PAIgA和PAC3。PAIgM有較高的結合價和凝聚能力，1分子IgM即可激活補體、促使血小板破壞。有報道PAIgM水平與血小板計數的相關性最強，PAIgM在ITP的發病機制中可能占有主導地位。還有報道患者僅有PAC3增高而PAIgG不增高者，提示在無血小板相關抗體存在時，補體能單獨破壞血小板。但許多患者血小板表面相關抗體屬于PAIgG，多數情況下PAIgG單獨存在、約占70%，也有PAIgG和PAIgM和(或)PAIgA并存者，少數患者、尤其急性ITP時單獨存在PAIgM抗體。在IgG抗體的亞型中以IgG1最多見，IgG1常與IgG3、IgG4并存，與IgG2并存者較少見。
(3)抗血小板抗體產生及血小板破壞的部位：已知PAIgG主要產生于脾臟，其他淋巴組織和骨髓也可能是產生PAIgG的重要場所。目前認為ITP、血小板破壞的主要器官是在脾臟、肝臟和骨髓，其中脾臟最為重要。正常脾臟含有大量巨噬細胞、阻留了人體1/3以上的血小板。ITP患者脾臟中IgG的含量是正常對照的5～35倍，抗血小板抗體與相關抗原結合后被脾臟巨噬細胞吞噬和破壞增加。大多數ITP患者進行脾切除術后血小板計數立即升高也說明脾臟在ITP的發病機制中起著中心作用。而有些患者脾切除后ITP仍然復發、PAIgG明顯增高，則可能與淋巴組織和骨髓仍能產生抗血小板抗體、并成為血小板的主要破壞場所有關。
2.關于血小板相關抗原 多數學者認為ITP是機體對自身血小板相關抗原發生免疫反應所引起的血小板減少，但血小板相關抗原的實質至今尚無定論。1982年Van Leenwen報道某些ITP患者的自身抗體是針對血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GpⅡb/Ⅲa)分子的抗原決定簇。以后又發現在某些ITP患者血小板上GPⅠb/Ⅸ復合物也是自身抗體的靶抗原。提示ITP是由不同的相關抗原決定簇引起的一組自身免疫病，能與抗體相合的膜抗原部位相當廣泛，故ITP患者的血小板自身抗原主要有GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ，尚有未完全闡明的其他抗原類型。
3.血小板破壞的機制 ITP患者的血小板生成率可以是減少、正?；蛟黾?，平均血小板生成率接近于正常。但ITP患者血小板在血管內的平均壽命縮短(僅為2.9天，正常平均為8.0天)，主要是由于血小板的破壞增加。通常情況下ITP患者的骨髓巨核細胞數量正?；蛟黾?，巨核細胞數量增加可能與血小板破壞增加而引起巨核細胞代償性增生有關。由于抗血小板抗體同時作用于巨核細胞或其祖細胞、也可能造成血小板不能生成。
(1)慢性ITP的血小板破壞機制：慢性ITP的血小板破壞是由于血小板抗體與其相關抗原結合后引起的：PAIg通過Fab段與血小板特異抗原相結合，其暴露的Fc段可與單核巨噬細胞系統的巨噬細胞的Fc受體相結合，致使血小板被吞噬破壞。巨核細胞上也有相關抗原，因而其生成血小板的功能也受到損害。當血小板表面IgG抗體較多時可形成IgG二聚體，從而激活補體C1q，隨之補體系統各成分相繼被激活，C3裂解產物C3b附著于血小板表面、并與巨噬細胞的C3b受體結合，也導致血小板被吞噬。血小板的破壞與巨噬細胞的活性水平也有關系。例如，當病毒感染時，巨噬細胞上的Fc或C3b受體數量增加、親和力可升高，使血小板更易被破壞。這可以解釋臨床上常見的一種現象，即ITP患者在病毒感染時往往病情加重。
(2)急性ITP的血小板破壞機制：急性ITP多見于兒童，常與病毒感染有關。急性型是病毒感染后的一種天然免疫防衛反應引起的免疫復合物病，其血小板被破壞的機制有：
①病毒感染可直接損傷巨核細胞和血小板：也可致血小板膜抗原性改變，誘導產生自身抗體。
②通過單核巨噬系統扣押和破壞血小板：A.體內形成免疫復合物(IC)：抗病毒抗體與血小板吸附的病毒結合，也可由抗體與循環中非血小板抗原結合、然后再與血小板膜上的Fc受體結合。結合并清除循環中的免疫復合物本是正常單核巨噬系統的功能，但卻導致血小板減少;B.在急性ITP患者中也存在抗血小板自身抗體，除有GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ自身抗體外，還可能有GPV自身抗體。
4.ITP的出血機制
(1)慢性ITP的出血機制：
①血小板相關抗體引起血小板破壞增加是主要的出血原因。
②抗體固定在血小板相關抗原上引起血小板功能異常。
③抗體還可損傷毛細血管內皮細胞，引起通透性增加而出血。
(2)急性ITP的出血機制：
①結合免疫復合物的血小板同時被巨噬細胞吞噬、破壞而減少。
②吞噬過程中釋放大量蛋白酶使毛細血管通透性增高。
(3)免疫復合物可固定補體，C3和C5的裂解可引起組胺釋放、導致血管通透性變化而出血。
5.ITP與細胞介導免疫 正常情況下機體的T細胞亞群精確地調節體液免疫和細胞介導免疫反應。目前認為ITP是由于血小板發生自身免疫而遭破壞，而自身抗體的產生意味著機體存在免疫調節缺陷。文獻報道ITP患者約有35%T4(Th)增加而T8(Ts)減少、而且有OKT4 8 雙標志細胞的增加，OKT4 8 細胞增加與血小板計數呈明顯負相關，提示在ITP患者存在T細胞分化異常，使得對B淋巴細胞產生抗體的抑制功能減弱。Ware等的研究顯示，在兒童ITP患者存在有γ-δ T淋巴細胞增多并且與患者血小板減少有顯著相關性。他們認為，盡管抗血小板抗體由自身激活的B淋巴細胞產生，但T淋巴細胞在ITP的自身免疫過程中也起著重要作用，TCRγ-δ T淋巴細胞在一些兒童ITP的發病機制中可能起重要作用。國內張氏等的研究結果顯示HLA-DRw9和HLA-DQw3抗原和T4細胞在ITP的免疫應答中起重要作用。
6.ITP與其他免疫介導的疾病 ITP屬自身免疫性疾病，有時伴隨有其他自身免疫性疾病或發生于其他自身免疫性疾病之前或之后。
ITP伴發免疫性溶血性貧血稱為Evans綜合征，可以是原發性或繼發性，臨床上除有血小板減少引起的出血癥狀外，尚有黃疸、貧血等征象，Coombs試驗常陽性，ANA陽性率也相當高。
有作者統計，大約1/3的SLE患者存在有ITP。Macchi等測定SLE和抗磷脂綜合征(APS)患者的PAIg(抗GPⅡb/Ⅲa，GPⅠb/Ⅸ，GPⅠa/Ⅱa和GPⅣ)，發現伴有血小板減少的SLE患者中60%存在抗血小板GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ或GPⅣ抗體;伴有血小板減少的APS患者中70%存在抗血小板GPⅡb/Ⅲa和/或GPⅠb/Ⅸ抗體;而不伴有血小板減少的SLE和APS患者中僅有小于10%患者存在抗GPⅡb/Ⅲa或GPⅣ抗體。此結果表明在SLE和APS的血小板減少中，抗血小板膜糖蛋白抗體同樣起著重要作用。而有些最初診斷為ITP的患者，在若干年后也可能發展為典型的SLE或APS等自身免疫性疾病，因此ITP有時是SLE或APS等自身免疫性疾病的早期表現，應密切隨訪。例如，Reyhar,等分析82例ITP患者，發現抗磷脂抗體(APA，包括LA或ACAs)陽性者達31例(37.8%)，3年后其中有12例發展為典型的抗磷脂綜合征。ITP還可與其他免疫病同時或先后發生，如類風濕關節炎、硬皮病、結節性動脈炎、舍格倫綜合征(干燥綜合征，SS)、重癥肌無力、原發性膽汁性肝硬化、潰瘍性結腸炎、自身免疫性甲狀腺疾病(甲亢、橋本病)等。另外，有時也與血液系統腫瘤如慢性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、B細胞淋巴瘤等同時存在。Portielje對152例成人ITP的隨診顯示，2年后有12例患者發展為其他疾病，其中6例SLE或盤狀紅斑狼瘡、1例類風濕性關節炎、1例肺癌、2例慢性結腸炎、1例非霍奇金淋巴瘤、1例不明原因的漿膜炎和腎炎。